手性輔基誘導的含三氟甲砜基胺的不對稱合成

方博杰, 孟衛東, 黃焰根(東華大學 化學化工與生物工程學院, 上海 201620)

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手性輔基誘導的含三氟甲砜基胺的不對稱合成

方博杰, 孟衛東, 黃焰根*
(東華大學 化學化工與生物工程學院, 上海 201620)

以(S)-叔丁基亞磺酰亞胺和芐基三氟甲基砜類化合物為原料，正丁基鋰(n-BuLi)為堿，THF為溶劑， Ti(OiPr)4為路易斯酸，經不對稱加成反應合成了一系列含三氟甲砜基的胺類化合物(3a～3j)，產率45%～78%，d/r50 ∶26 ∶24 ∶0～85 ∶7 ∶6 ∶2，其結構經1H NMR,13C NMR,19F NMR, FT-IR和HR-MS(ESI)確證。采用X-ray單晶衍射研究了3i的構型。結果表明：3i的C1為R構型，C2為S構型。

三氟甲砜基;α-磺酰基碳負離子; 手性輔基; 不對稱加成; 合成

與磺酰基相連的碳上的氫酸性較強，容易形成碳負離子。研究人員對采用α-磺酰基碳負離子構建C—C鍵的方法已進行了廣泛的研究。α-磺酰基碳負離子很容易與各種親電試劑反應[1]。朱仕正等[2]于1998年報道了以芐基三氟甲砜和鹵代烴為原料，DMF為溶劑，K2CO3為堿，經環化反應制得三元環化合物的方法(Scheme 1)。該反應條件溫和，產率較高(72%)。α-磺酰基碳負離子還常被用于合成各種天然產物[3]。

Scheme 1

部分手性胺類化合物具有良好的生物活性。如多佐胺具有抗青光眼的作用，手性胺型γ-分泌酶抑制劑對阿爾茨海默病有較好的療效等[4]。

Scheme 2

Scheme 3

含手性磺酰基的化合物因具有類似羰基的結構和電學特性，已在藥物化學領域得到了重視[5]。

探究合成光學純的磺酰基衍生物的方法具有重要的實際意義。然而關于α-磺酰基碳負離子的不對稱反應報道卻較少[6]。2007年，Nakamura等[7]報道了芐基三氟甲基砜與苯甲醛在手性配體參與下合成具有良好立體選擇性的加成產物(Scheme 2)。

除了利用手性配體構建手性中心外，還可以通過手性輔基誘導的方法構筑。叔丁基亞磺酰基[8]是一種常用的手性輔基，不僅具有良好的手性誘導作用，還易于脫去。

基于此，本文以芐基三氟甲基砜類化合物(1a～1j)和(S)-叔丁基亞磺酰亞胺(2)為原料，正丁基鋰(n-BuLi)為堿，THF為溶劑， Ti(OiPr)4為路易斯酸，經不對稱加成反應合成了一系列含三氟甲砜基的胺類化合物(3a～3j, Scheme 3)，產率45%～78%，d/r50 ∶26 ∶24 ∶0～85 ∶7 ∶6 ∶2,其結構經1H NMR,13C NMR,19F NMR, FT-IR和HR-MS(ESI)確證。采用X-ray單晶衍射研究了3i的構型。結果表明：3i的C1為R構型，C2為S構型。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WZZ-2S型自動旋光儀；Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Nicolet 308 FT-IR型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Thermo Fisher Scientific LTQ FT Ultra型質譜儀；Rigaku FCR Diffractimer型X-射線衍射儀。

1a～1j[2]和2[9]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3a～3j的合成(以3a為例)

N2保護下，向干燥的反應管中加入三氟甲基芐基砜(1a)0.179 4 g(0.8 mmol)和THF 6 mL，于-78 ℃攪拌20 min；緩慢滴加n-BuLi 0.6 mL，滴畢，反應液由無色變為淡黃色，攪拌2 h；滴加2 0.117 8 g(0.8 mmol)和Ti(OiPr)40.227 4 g(0.8 mmol)的THF(1 mL)溶液，滴畢，反應12 h。加入飽和氯化銨溶液(6 mL)淬滅反應，于室溫分液，水相用Et2O(2×10 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，經硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V)純化得3a。

用類似的方法合成3b～3j。

(2) 4i的合成

2 結果與討論

2.1 合成

(1) 3a的合成反應條件優化

以1a與2為模板底物，優化了反應條件，結果見表1。由表1可見，Entry 1～7為堿對產率的影響，K2CO3, KOH, DBU和LiHMDS為堿，反應無法進行，n-BuLi,t-BuLi和LDA為堿，產率較高，結合反應安全性考慮，最終選擇n-BuLi為堿。Entry 6和Entry 8～12為路易斯酸對產率的影響，Ti(OiPr)4為路易斯酸，產率較高，HMPA, MgBr2, ZnBr2和(n-BuO)4Ti則對反應沒有明顯的促進作用。Entry 12～14為Ti(OiPr)4用量對產率的影響，當用量為1.0 eq.時，產率最高(Entry 12, 71%)。 Entry 12, Entry 15和Entry 16為底物投料比對產率的影響，當n(1a) ∶n(2)=1 ∶1時，產率最高。Entry 17～19為反應溶劑對產率的影響，以Et2O, DCM和toluene為溶劑，反應均不能進行，以THF為溶劑，產率較高。此外，我們還考查了反應溫度對產率的影響(Entry 12和Entry 20～21)，反應溫度為-42 ℃和0 ℃時，TLC監控發現大量副產物。因此，-78 ℃為最佳反應溫度。

綜上，最佳反應條件為：n(1a) ∶n(2)=1 ∶1,n-BuLi(1.2 eq)為堿，Ti(OiPr)4(1.0 eq.)為路易斯酸，THF為反應溶劑，于-78 ℃反應12 h, 3a產率71%。

Scheme 4

Entry堿路易斯酸1a∶2i溶劑產率/%b1K2CO3-1∶1THF02KOH-1∶1THF03DBU-1∶1THF04LiHMDS-1∶1THF05LDA-1∶1THFtrace6n?BuLi-1∶1THF537t?BuLi-1∶1THFtrace8n?BuLiHMPA1∶1THFtrace9n?BuLiMgBr21∶1THF4810n?BuLiZnBr21∶1THF1511n?BuLi(n?BuO)4Ti1∶1THF1612n?BuLiTi(OiPr)41∶1THF71(65)c13n?BuLiTi(OiPr)4g1∶1THF1814n?BuLiTi(OiPr)4h1∶1THF2115n?BuLiTi(OiPr)41∶2THF6116n?BuLiTi(OiPr)42∶1THF5917n?BuLiTi(OiPr)41∶1Et2O018n?BuLiTi(OiPr)41∶1DCM019n?BuLiTi(OiPr)41∶1toluene020en?BuLiTi(OiPr)41∶1THFNDd21fn?BuLiTi(OiPr)41∶1THFNDd

a堿1.2 eq., 路易斯酸1.0 eq., 于-78 ℃反應過夜;b由19F NMR分析得到;c分離收率;d未檢測出;e反應溫度為-42 ℃;f反應溫度為0 ℃;g0.5 eq.;h1.5 eq.;i摩爾比。

(2) 反應普適性

在最優化反應條件下，我們對反應底物的普適性進行了研究(Scheme 3)。結果表明，底物1中苯環上的取代基對產率有較大影響。當苯環上有苯基取代或底物為萘環取代時，產率中等(3b和3c)，分別為62%和45%。當苯環上對位或間位有給電子基時，產率提高(3d, 3e和3f)，最高產率為78%。苯環對位上為鹵素取代時，產率下降(3h)。苯環上為3,5-二取代的給電子基時，產率也較高(3i, 61%和3j, 59%)。苯環上的取代基對選擇性也有一定影響，當苯環上有位阻較大的基團或含有鹵素時，選擇性下降(3b, 3c和3h)。含有3,5-二取代給電子基團時，選擇性也較低(3j)。

(3) 脫保護

3i可以在酸性條件下脫去叔丁基亞磺酰基，并以92%的產率合成銨鹽產物4i(Scheme 4)。需要注意的是，3i脫除保護基后，若用堿中和反應液，所得產物為氨基消除的烯烴化合物5。這可能是由于三氟甲磺酰基的強吸電子性使得芐位的氫很容易被消除。

2.2 表征

圖1為3i的單晶衍射結構。由圖1可見，C2為S構型，C1為R構型，綜合19F NMR結果，我們推測其它產物的絕對構型與3i一致。

圖1 3i的單晶衍射結構

2.3 反應機理

根據產物的絕對構型，對反應機理進行了推測(Scheme 5)。 1a在n-BuLi作用下脫除芐基三氟甲基砜芐位的氫，形成離子A。2與Lewis酸Ti(OiPr)4絡合形成活化中間體B。A從位阻較小的一面進攻B得到加成產物。

Scheme 5

采用芐基三氟甲砜與(S)-叔丁基亞磺酰亞胺的不對稱加成反應合成了含三氟甲砜基胺類化合物，產率較高，選擇性中等。該反應體系原料易得，條件溫和，操作簡單，為含三氟甲砜基的胺類化合物的合成提供了借鑒。

[1] Blackmore P R. The modified Julia olefination:Alkene synthesisviathe condensation of metallated heteroarylalkylsulfones with carbonyl compounds[J].J Chem Soc Perkin Trans,2002,1:2563-2585.

[2] Zhu S Z, Chu Q, Xu G L,etal. A convenient one-pot synthesis of per-(or poly-) fluoroalkanesulfonyl substituted cyclopropanes[J].J Fluorine Chem,1998,91:195-198.

[3] Evans D A, Dow R L, Shih T L,etal. Total synthesis of the polyether antibiotic ionomycin[J].J Am Chem Soc,1990,112:5290-5313.

[4] Nakamura S, Hirata N, Yamada R,etal. Catalytic and highly enantioselective reactions ofα-sulfonyl carbanions with chiral bis(oxazoline)s[J].Chem Eur J,2008,14:5519-5527.

[5] Tsang W Y, Ahmed N, Harding L P,etal. Acylation versus sulfonylation in the inhibition of elastase by 3-oxo-β-sultams[J].J Am Chem Soc,2005,127:8946-8947.

[6] Arai S, Ishida T, Shioiri T. Asymmetric synthesis ofα,β-epoxysulfones under phase-transfer catalyzed Darzens reaction[J].Tetrahedron Lett,1998,39:8299-8302.

[7] Nakamura S, Hirata N, Kita T,etal. Highly enantioselective reactions ofα-sulfonyl carbanions of trifluoromethyl sulfones[J].Angew Chem Int Ed,2007,46:7648-7650.

[8] Robak M T, Herbage M A, Ellman J A. Synthesis and applications oftert-butanesulfinamide[J].Chem Rev,2010,110:3600-3740.

[9] Collados J F, Toledano E, Guijarro D,etal. Microwave-assisted solvent-free synthesis of enantiomerically pureN-(tert-butylsulfinyl)imines[J].J Org Chem,2012,77:5744-5750.

Chiral Auxiliary Induced Asymmetric Synthesis ofAmines Containing Triflyl Group

FANG Bo-jie, MENG Wei-dong, HUANG Yan-gen*

(College of Chemistry, Chemical Engineering and Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620, China)

A series of amines(3a～3j) containing triflyl group were synthesized by asymmetric addition reaction, using (S)-tert-butylsulfoximine and aryl trifluoromethyl sulfone as starting materials,n-BuLi as base, THF as solvent and Ti(OiPr)4as Lewis acid. The yields andd/rwere 45%～78% and 50 ∶26 ∶24 ∶0～85 ∶7 ∶6 ∶2, respectively. The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR,19F NMR, FT-IR and HR-MS(ESI). The configuration of 3i was investigated by X-ray single crystal diffraction. The results indicated that the configuration of C1 and C2 wereRandS, respectively.

triflyl;α-sulfonyl carbanion; chiral auxiliary; asymmetric addition; synthesis

2017-01-23;

2017-06-26

上海市教委科研創新項目(13ZZ047)

方博杰(1990-)，男，漢族，湖北宜昌人，碩士研究生，主要從事含氟胺類化合物的不對稱合成的研究。 E-mail: fangbojie@yeah.net

黃焰根，副教授， E-mail: hyg@dhu.edu.cn

O623.7； O622.6

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17016