不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭有效性及安全性的對比研究

張淑平，劉宏穎，袁百祥，那雪峰，張小章

·療效比較研究·

不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭有效性及安全性的對比研究

張淑平，劉宏穎，袁百祥，那雪峰，張小章

目的 比較不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的有效性及安全性。方法 選取2014年9月—2016年12月遵化市人民醫(yī)院收治的冠心病心力衰竭患者165例，采用隨機數(shù)字表法分為A、B、C 3組，每組55例。在常規(guī)治療基礎上，A、B、C組患者分別給予小劑量阿托伐他汀(10 mg/次，1次/d)、中劑量阿托伐他汀(20 mg/次，1次/d)、大劑量阿托伐他汀(40 mg/次，1次/d)；3組患者均連續(xù)治療12周。比較3組患者治療前后心室重構指標、血脂指標及血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，并觀察3組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。結果 治療前3組患者左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)及左心室射血分數(shù)(LVEF)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后B、C組患者LVEDD和LVESD小于A組，LVEF高于A組(P<0.05)；治療后C組患者LVEDD和LVESD小于B組，LVEF高于B組(P<0.05)。治療前3組患者三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后B、C組患者TG、TC、LDL-C水平低于A組，C組患者TG、TC、LDL-C水平低于B組(P<0.05)。治療前3組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后B、C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于A組，C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于B組(P<0.05)。3組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 與小劑量(10 mg/d)、中劑量(20 mg/d)阿托伐他汀相比，大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀能更有效地改善冠心病心力衰竭患者心室重構、血脂代謝及心功能，且未增加藥物相關不良反應發(fā)生風險。

冠心病；心力衰竭；阿托伐他汀；治療結果；安全性

張淑平，劉宏穎，袁百祥，等.不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭有效性及安全性的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：46-49.[www.syxnf.net]

ZHANG S P，LIU H Y，YUAN B X，et al.Comparative study for effectiveness and safety in treating coronary heart disease patients complicated with heart failure in different doses of atorvastatin[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：46-49.

冠心病是心血管系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，治療不及時或病情進展可導致心力衰竭，且病死率較高。目前，臨床治療心力衰竭仍以維持心臟泵血功能、延緩心力衰竭進程、延長患者生存期為主要目的[1]，常規(guī)抗心力衰竭治療包括抗血小板聚集、強心、調脂等[2]。臨床研究表明，阿托伐他汀作為調脂的代表藥物對改善冠心病心力衰竭患者預后具有重要意義[3]，但阿托伐他汀治療心力衰竭的最佳負荷劑量尚存在爭議。白墨青等[4]研究表明，大劑量阿托伐他汀能有效改善心力衰竭患者預后；但肖衍龍等[5]研究表明，小劑量阿托伐他汀治療收縮性心力衰竭的療效確切且安全性較高。本研究旨在比較不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)近期無嚴重感染史；(2)未合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肺結核等；(3)無需服用其他藥物。排除標準：(1)合并精神障礙者；(2)妊娠期和哺乳期婦女；(3)近期發(fā)生過休克、心肌梗死者；(4)合并腫瘤、病毒性感染及嚴重肝、腎、肺等重要臟器疾病者。

1.2 一般資料 選取2014年9月—2016年12月遵化市人民醫(yī)院收治的冠心病心力衰竭患者165例，均符合第8版《內科學》[6]中的冠心病診斷標準及《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]中的心力衰竭診斷標準。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C 3組，每組55例。3組患者性別、年齡、體質指數(shù)(BMI)、冠心病病程及紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 3組患者均給予常規(guī)治療，包括休息、清淡飲食、適量運動、利尿、擴張血管及給予β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)等藥物治療。在常規(guī)治療基礎上，A、B、C組患者分別給予小劑量阿托伐他汀(10 mg/次，1次/d)、中劑量阿托伐他汀(20 mg/次，1次/d)、大劑量阿托伐他汀(40 mg/次，1次/d)，所用阿托伐他汀由Pfizer Ireland Pharmaceuticals生產；3組患者均連續(xù)治療12周。

表1 3組患者一般資料比較

注：BMI=體質指數(shù)，NYHA=紐約心臟病協(xié)會；a為χ2值

1.4 觀察指標 (1)比較3組患者治療前后心室重構指標：采用飛利浦彩色超聲多普勒診斷儀檢測左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)，采用Simpson法檢測左心室射血分數(shù)(LVEF)。(2)比較3組患者治療前后血脂指標：采用氧化酶法檢測三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)，試劑盒購自上海申索佑福醫(yī)學診斷用品有限公司。(3)比較3組患者治療前后血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平：抽取患者清晨空腹靜脈血6 ml并置于真空采血管中，離心半徑r=15 cm，3 000 r/min離心15 min，留取血漿，置于-20 ℃環(huán)境下保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿NT-proBNP和hs-CRP水平，試劑盒購自杭州普望生物技術有限公司，儀器為北京普朗新技術有限公司生產的DNM-9606酶標分析儀。(4)觀察3組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 3組患者治療前后心室重構指標比較 治療前3組患者LVEDD、LVESD及LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后3組患者LVEDD、LVESD及LVEF比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后B、C組患者LVEDD和LVESD小于A組，LVEF高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后C組患者LVEDD和LVESD小于B組，LVEF高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 3組患者治療前后血脂指標比較 治療前3組患者TG、TC、LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后3組患者TG、TC、LDL-C比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后B、C組患者TG、TC、LDL-C低于A組，C組患者TG、TC、LDL-C低于B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 3組患者治療前后血漿NT-proBNP和hs-CRP水平比較 治療前3組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后3組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后B、C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于A組，C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

Table 4 Comparison of plasma levels of NT-proBNP and hs-CRP among the three groups before and after treatment

組別例數(shù)NT?proBNP(ng/L)hs?CRP(mg/L)治療前治療后治療前治療后A組551125 59±235 96814 05±157 597 73±0 825 94±0 64B組551118 63±222 83610 42±124 82a7 62±0 764 16±0 53aC組551121 08±230 58495 21±109 67ab7 67±0 803 05±0 49abF值0 58882 0130 265176 850P值0 4250 0000 7690 000

注：NT-proBNP=氨基末端腦鈉肽前體，hs-CRP=超敏C反應蛋白；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

2.4 3組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較 治療期間，A組患者不良反應發(fā)生率為3.6%，B組患者為5.4%，C組患者為10.9%。3組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.156，P=0.294，見表5)。

表5 3組患者治療期間不良反應發(fā)生情況(例)

表2 3組患者治療前后心室重構指標比較

注：LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVESD=左心室收縮末期內徑,LVEF=左心室射血分數(shù)；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

表3 3組患者治療前后血脂指標比較

注：TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

3 討論

冠心病是指因冠狀動脈狹窄、供血不足所致的心肌功能障礙和/或器質性病變[8]。臨床研究表明，冠心病心力衰竭患者不僅表現(xiàn)為心臟射血功能下降，同時還伴有心室重構，故單純強心治療并不能有效改善患者預后[9-10]。近年來，隨著對冠心病心力衰竭發(fā)生機制的研究深入發(fā)現(xiàn)，冠心病心力衰竭與神經內分泌紊亂關系密切，尤其是心臟交感神經系統(tǒng)紊亂[11]。VEVERKA等[12]研究結果顯示，與單純強心、利尿藥物相比，抗心室重構藥物能使大多數(shù)心力衰竭患者獲益。

阿托伐他汀是臨床常用的調脂藥物，可通過調節(jié)血脂而降低心血管疾病風險[13]。近年有研究指出，阿托伐他汀除調脂作用外，還能抑制心室重構[14-15]。動物實驗結果顯示，阿托伐他汀可有效下調心肌血管緊張素Ⅱ受體水平，阻斷氧自由基對心肌細胞的殺傷作用，從而抑制心肌肥厚[16]，但阿托伐他汀治療心力衰竭的最佳負荷劑量尚有爭議。

本研究采用不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭，結果顯示，治療后B、C組患者LVEDD和LVESD小于A組，LVEF高于A組；治療后C組患者LVEDD和LVESD小于B組，LVEF高于B組；提示大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀能有效改善患者心室重構。NT-proBNP是臨床上評價心功能的常用客觀指標，其水平升高提示心功能損傷[17]；hs-CRP是一種由肝臟合成的與全身性炎癥反應密切相關的非特異性標志物，是心血管事件預測因子之一。本研究結果顯示，治療后B、C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于A組，C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于B組，提示大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀對冠心病心力衰竭患者心功能的改善效果更佳。增加阿托伐他汀劑量可能增加藥物不良反應，故本研究進一步評價了不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的安全性，結果顯示，3組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無差異，提示大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的安全性較高。

綜上所述，與小劑量(10 mg/d)、中劑量(20 mg/d)阿托伐他汀相比，大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀能更有效地改善冠心病心力衰竭患者心室重構、血脂代謝及心功能，且未增加藥物相關不良反應發(fā)生風險，值得臨床推廣應用。

[1]CARDINALE D，COLOMBO A，BACCHIANI G，et al.Response to letters regarding article，"Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy"[J].Circulation，2016，133(4)：e363.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018780.

[2]FELKER G M，AHMAD T，ANSTROM K J，et al.Rationale and design of the GUIDE-IT study：Guiding evidence based therapy using biomarker intensified treatment in heart failure[J].JACC Heart Fail，2014，2(5)：457-465.DOI：10.1016/j.jchf.2014.05.007.

[3]林曉明，陳生曉，鐘春，等.不同劑量阿托伐他汀治療冠心病慢性心力衰竭療效分析[J].山東醫(yī)藥，2014，25(17)：60-61.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2014.17.024.

[4]白墨青，李宇琛.不同劑量阿托伐他汀治療300例心力衰竭的臨床效果分析[J].海峽藥學，2016，28(4)：203-204.DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2016.04.105.

[5]肖衍龍，顏程光.長期小劑量阿托伐他汀治療血脂水平正常收縮性心力衰竭的分析[J].江西醫(yī)藥，2015，16(10)：1047-1051.DOI:10.3969/j.issn.1006-2238.2015.10.033.

[6]葛均波，徐永健.內科學[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：473-474.

[7]中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

[8]MYERBURG R J，JUNTTILA M J.Sudden cardiac death caused by coronary heart disease[J].Circulation，2012， 125(8)：1043-1052.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846.

[9]朱麗，巢敏，龍昱鳳.阿托伐他汀對冠心病心力衰竭患者心功能的改善效果研究[J].當代醫(yī)學，2015，21(16)：143-144.DOI：10.3969/j.issn.1009-4393.2015.16.096.

[10]WELLES C C，KU I A，KWAN D M，et al.Left atrial function predicts heart failure hospitalization in subjects with preserved ejection fraction and coronary heart disease：Longitudinal data from the heart and soul study[J].J Am Coll Cardiol，2012，59(7)：673-680.

[11]黃峻.心力衰竭合并冠心病處理的現(xiàn)代概念[J].中國介入心臟病學雜志，2014，9(3)：201-204.

[12]VEVERKA A，JOLLY J L.Recent advances in the secondary prevention of coronary heart disease[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2014，2(6)：877-889.

[13]蔡德印.阿托伐他汀對冠心病心力衰竭患者血漿腦鈉肽水平的影響分析[J].中國實用醫(yī)藥，2014，32(26)：161-162.

[14]林穎惠.阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的效果觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2016，23(16)：122-124.

[15]EL-SISI A，HEGAZY S，AHMED M，et al.Evaluation of short term effect of atorvastatin on myocardial performance and its pleiotropic effects on ischemic heart failure[J].Br J Pharm Res，2015，6(5)：343-357.

[16]杜萍，常棟，陳暢.阿托伐他汀對大鼠心肌缺血再灌注保護作用的實驗研究[J].中國醫(yī)科大學學報，2014，43(5)：407-410.

[17]崔飛飛，徐惠.阿托伐他汀對冠心病性心力衰竭患者血漿hs-CRP、NT-proBNP水平及心功能的影響[J].山東醫(yī)藥，2014，54(8)：42-44.

(本文編輯：謝武英)

Comparative Study for Effectiveness and Safety in Treating Coronary Heart Disease Patients Complicated with Heart Failure in Different Doses of Atorvastatin

ZHANGShu-ping，LIUHong-ying，YUANBai-xiang，NAXue-feng，ZHANGXiao-zhang

ThePeople′sHospitalofZunhua，Zunhua064200，China

Objective To compare the effectiveness and safety in treating coronary heart disease patients complicated with heart failure in different doses of atorvastatin.Methods A total of 165 coronary heart disease patients complicated with heart failure were selected in the People′s Hospital of Zunhua from September 2014 to December 2016，and they were divided into A group，B group and C group according to random number table，each of 55 cases.Based on conventional treatment，patients of A group

low-dose atorvastatin(10 mg per time，1 time per day)，patients of B group received medium-dose atorvastatin(20 mg per time，1 time per day)，while patients of C group received high-dose atorvastatin(40 mg per time，1 time per day)；all of the three groups continuously treated for 12 weeks.Index of ventricular remodeling，blood lipids index，plasma levels of NT-proBNP and hs-CRP before and after treatment were compared among the three groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.Results No statistically significant differences of LVEDD，LVESD or LVEF was found among the three groups before treatment(P>0.05)；after treatment，LVEDD and LVESD of B group and C group were statistically significantly smaller than those of A group，while LVEF of B group and C group was statistically significantly higher than that of A group，respectively(P<0.05)；after treatment，LVEDD and LVESD of C group was statistically significantly smaller than that of B group，respectively，while LVEF of C group was statistically significantly higher than that of B group(P<0.05).No statistically significant differences of TG，TC or LDL-C was found among the three groups before treatment(P>0.05)；after treatment，TG，TC and LDL-C of B group and C group were statistically significantly lower than those of A group，meanwhile TG，TC and LDL-C of C group were statistically significantly lower than those of B group(P<0.05).No statistically significant differences of plasma level of NT-proBNP or hs-CRP was found among the three groups before treatment(P>0.05)；after treatment，plasma levels of NT-proBNP and hs-CRP of B group and C group were statistically significantly lower than those of A group，meanwhile plasma levels of NT-proBNP and hs-CRP of C group were statistically significantly lower than those of B group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found among the three groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Compared with low-dose atorvastatin(10 mg per day)and medium-dose atorvastatin(20 mg per day)，high-dose atorvastatin(40 mg per day)can more effectively inhibit the ventricular remodeling，adjust the blood lipid metabolism and improve the cardiac function，without increasing the risk of adverse reactions.

Coronary disease；Heart failure；Atorvastatin；Treatment outcome；Safe

河北省科技成果推廣課題(20171401)

R 541.4 R 541.6

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.011

2017-02-15；

2017-06-12)

064200河北省遵化市人民醫(yī)院