關于Tim3和PD—1以及CD4+CD25+調節(jié)性T細胞在白血病中的表達

黃鑫

【摘要】白血病是造血組織的惡性疾病，又稱“血癌”。其特點是骨髓及其他造血組織中有大量白血病細胞無限制地增生，而正常血細胞的制造被明顯抑制。在過去的幾年里對于白血病的研究成果不斷革新。科學家們在經過大量的動物實驗及結果分析后，發(fā)現(xiàn)了免疫治療可能成為攻克白血病的新途徑。

【關鍵詞】CD4+CD25+調節(jié)性T細胞；免疫治療

【中圖分類號】R733 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.04..01

白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，是我國最常見的惡性腫瘤之一。白血病是一種造血器官，如骨髓、脾臟、白血病細胞在惡性增生中，可以進入血液循環(huán)，進入人體組織和器官，臨床可見有不同程度的貧血、出血、感染、發(fā)熱、肝、脾和淋巴結腫大和骨痛。白血病患者產生的白血球比他們實際需要的要多，而且大多數(shù)白血球都是不成熟的，他們的存活率比正常的要長。雖然白血細胞很大，但它們無法抵抗像正常的白血球那樣的感染。隨著對白血病細胞遺傳學和分子生物學研究的深入，分子靶向治療被認為是目前治療白血病最具前景的手段之一。

1 當前對CD4+CD25+調節(jié)性T細胞、T細胞免疫球蛋白黏蛋白結構域分子3（TIM3）、程序性死亡受體1（PD1）的研究情況。

1.1 CD4+CD25+調節(jié)性T細胞

調節(jié)性T細胞（Regulatory cell，簡稱Treg）是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群。其中CD4+CD25+調節(jié)性T細胞于1995年被Sakaguchi發(fā)現(xiàn)。CD4+CD25+調節(jié)性T細胞其來源于胸腺，但也可以在持續(xù)性抗原刺激及IL-10、TGF-β等細胞因子條件下在外周血中誘導產生。Treg細胞作為一群獨特的專職抑制細胞，具有免疫抑制性和免疫無能性，在機體免疫穩(wěn)態(tài)維持等方面起到很重要的作用。Treg細胞在白血病中的表達在過去的幾年里，經過國內外學者大量的臨床結果及實驗，可得出下列結論：急性白血病患者外周血的CD4+CD25+調節(jié)性T細胞表達明顯高于健康人。

1.2 T細胞免疫球蛋白黏蛋白結構域分子3（TIM3）

TIM3于2002年首次被發(fā)現(xiàn)，TIM3的成員是TIM，由301個氨基酸類型的膜蛋白組成。多項研究發(fā)現(xiàn)Tim-3在腫瘤浸潤性淋巴細胞中表達，這種高表達與腫瘤的發(fā)展有關。Tim3是表達在免疫細胞Th1的標志物，在促進兔疫耐受過程中有著不可忽略的功效。目前已知，Tim3的配體是galectin-9，TIM3結婚配體Galectin-9和抑制Th1和Th17放大，促進Th1細胞凋亡，CD8+T細胞功能的損耗，誘導髓源性抑制細胞（MDSC骨髓——派生抑制細胞）大量擴增，這直接和/或間接促進外周免疫耐受，抑制抗腫瘤免疫。現(xiàn)已經有國內外的專家發(fā)現(xiàn)Tim-3在白血病干細胞中高表達，而在正常造血干細胞表面不表達。因此，Tim-3有可能成為一個清除急性髓系白血病干細胞治療性單克隆抗體的靶點。Tim-3分子在急性髓細胞白血病患者外周血T細胞的高表達可以通過介導T細胞凋亡及促進髓系來源抑制細胞（MDSC）的增殖從而抑制急性髓系白血病免疫應答，且Tim-3分子在急性髓細胞白血病患者免疫細胞的高表達與危險度分級、不良的預后息息相關。

1.3 程序性死亡受體1（PD-1）

與Tim3類似，PD-1也是一種很重要的免疫反應負向調節(jié)因子。PD-1（programmed death-1）是程序性死亡受體，在T細胞功能性紊亂時持續(xù)表達，其可作為停止信號在腫瘤中限制T細胞的效應功能。pd-1表達在激活T細胞和單核細胞中，并在調控T細胞中表達，在樹突細胞中與NK T細胞相互作用，經常作為T細胞衰竭的標志因子之一，作為表達在活化的T細胞上的共抑制受體，PD-1可負性調節(jié) T 細胞功能。PD-1與其受體PD-L1結合發(fā)揮免疫負調控作用，通過誘導t細胞細胞凋亡或不能力的產生并促進免疫抑制因子的產生，它會削弱機體的免疫反應并促進腫瘤的免疫反應。

2 現(xiàn)階段的研究成果和下一階段實驗預期達到的結果及展望

在過去的幾年中，對于CD4+CD25+T細胞在白血病的表達情況及意義已經非常明確。而Tim3和PD1在白血病中表達及意義還未見有系統(tǒng)的報道。下一階段的實驗即是對Tim3、PD-1在白血病病人和健康對照組中的表達是否存在差異的探索及求證。以及對于CD4+CD25+調節(jié)性T細胞在白血病患者細胞中高表達的證實及檢驗。通過實驗及記錄的結果分析應得到下列結論：CD4+CD25+調節(jié)性T細胞、Tim3、PD-1在實驗組（即急性白血病患者）中的表達遠高于其在對照組（即健康人）中的表達。

在下一階段實驗中，設定實驗組為初診白血病患者，若達到預期結果，即CD4+CD25+調節(jié)性T細胞以及Tim3、PD1在未經過治療的白血病患者體內高表達，則表明上述因子有望成為白血病患病的免疫檢測標記物。而上述因子是否可作為參照，對照完成化療的病人，用以分析是否達到白血病的緩解、在不同化療階段的病人體內表達是否相同，以及是否能成為判斷白血病患者預后的標記物，可以成為下一步研究的要點。

參考文獻

[1] 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 賈繼東，李蘭娟.胃腸病學和肝病學雜志. 2011（02）.

本文編輯：李 豆endprint