吉非替尼片溶出介質的篩選

陳 溪 楊 放 王健松 朱少璇

（廣州白云山醫藥集團有限公司白云山制藥總廠，廣東 廣州 510515）

吉非替尼片溶出介質的篩選

陳 溪 楊 放 王健松 朱少璇

（廣州白云山醫藥集團有限公司白云山制藥總廠，廣東 廣州 510515）

目的篩選吉非替尼片pH 6.8溶出試驗區分力曲線。方法采用高效液相色譜外標法測定吉非替尼片的溶解性并測定pH 6.8的1%、2%、3%、4%、5%、6%濃度吐溫80介質的溶出曲線。結果吉非替尼在5%吐溫80介質中溶解度為0.70 mg/mL且45 min溶出達到85%以上 。結論吉非替尼片采用5%吐溫pH 6.8介質具有區分能力。

吉非替尼；溶解性；溶出曲線

吉非替尼又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

根據《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》，在確定藥物主成分穩定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質進行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質。對于溶解度受pH值影響大的藥物，需在更多種pH值的溶出介質中進行考察[1]。吉非替尼的溶解度具有 pH 依賴性。當 pH＞4時，藥物的溶解度降低，溶解性極差。對于難溶性藥物的固體制劑，溶出介質一般選擇pH 1.0、4.0～4.5、 6.8 和水[2]。

在pH 1.0鹽酸介質中吉非替尼溶解度為19 mg/mL，說明本品在胃內能夠快速且完全溶出，在pH 4.5介質中也能在45 min內溶出達到85%以上，我們比較了原研制劑與自制制劑在pH 1.0、 pH 4.5，pH 6.8和水介質中的溶出曲線，結果表明，在pH 1.0和pH 4.5的溶出曲線f2因子＞50，兩條曲線體外溶出行為一致，但在pH 6.8介質及水介質中溶解度＜0.001 mg/mL，因此需要添加表面活性劑增加其在溶出介質中的溶解度，使其在45～60 min內能達到85%。我們對其在pH 6.8介質中進行吐溫80不同濃度介質的研究。采用添加不同濃度吐溫80的方法研究了pH 6.8介質中添加1%、2%、3%、4%、5%、6%濃度的吐溫80，對其加入量進行由少到多的篩選，并對以上濃度進行溶出曲線測定。篩選出pH 6.8溶出介質具有區分力的吐溫80濃度。

1 儀器與試劑

1.1 儀器：Agilent 1260DAD高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；富科斯FADT-1202自動溶出儀（廣州新翰生物科技有限公司）；Evolution201紫外分光光度計（中科器進出口深圳有限公司）。

1.2 試藥：吐溫80（SIGMA-ARDRICH ）；KH2PO4（廣州化學試劑廠）；無水Na2HPO4（廣州化學試劑廠）；醋酸銨（廣州化學試劑廠）。

表 1 吉非替尼在不同濃度吐溫 80溶液中的溶解度

表2 pH6.8介質中不同濃度吐溫80溶出度

圖1 吉非替尼在不同濃度吐溫 80溶液中的溶解度線性

圖2 pH 6.8介質中不同濃度吐溫80溶出曲線

1.3 樣品。原研產品：AstraZeneca公司，（商品名：易瑞沙?（Iressa?），規格：0.25 g，鋁塑包裝，批號：LX766，生產日期：2015-12，有效期至 2018-11。自制樣品：白云山制藥總廠，批號01151201。對照品：批號DG201601，含量：99.8%。

2 方法與結果

2.1 溶解性試驗方法

2.2.1 色譜條件 phenomenex lura 5U C18（2） 100A 250×4.6 mm，以0.6%醋酸銨溶液（用氨水調節pH 值至7.5）-甲醇（22∶78）為流動相；檢測波長為250 nm；柱溫30 ℃；進樣量5 μL。

2.1.2 溶液配制：取過量對照品，置7支具塞試管中，分別加pH 6.8 含1.0%～6.0%吐溫80溶出介質適量，置37 ℃水浴振蕩過夜，使之形成過飽和溶液，過濾，取續濾液按含量測定方法計算溶出度并繪制吐溫濃度溶解度曲線。

2.1.3 結果：在pH 6.8 含1.0%～6.0%吐溫80溶出介質中按含量測定方法測定溶解度，結果見表1。

pH 6.8溶出介質具備一定緩沖能力，不同濃度的吐溫80溶液的pH值基本穩定。在1%～6%吐溫80濃度范圍內吉非替尼溶解度和吐溫80濃度呈線性關系 （圖1）。這對選擇適當的吐溫80濃度提供了幫助。

2.2 溶出曲線測定：取本品，照溶出度測定法（中國藥典2015 年版四部），以5%吐溫80 1000 mL 為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經5、10、15、30、45、60、90、120 min時，取溶出液適量，濾過，立即補充等體積介質，精密量取續濾液適量，用溶出介質定量稀釋制成每1 mL 中約含吉非替尼10 μg 的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2015年版四部），在334 nm的波長處測定吸光度；另取吉非替尼對照品適量，精密稱定，加溶出介質溶解并定量稀釋制成每1 mL 中約含吉非替尼10 μg 的溶液，同法測定，計算每片的溶出量，結果見表2。

根據溶出度繪制Gefitinib在pH6.8介質中不同濃度吐溫80的溶出曲線（圖2）。可以看出，在吐溫80濃度為4%以下介質中溶出度未達到85%以上。在吐溫80濃度為5%和6%時，45～60 min 溶出度達到85%，且溶出曲線無拐點和突釋。

3 討 論

由于在4%以下濃度吐溫80介質中溶出度未達到85%以上，根據《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》表面活性劑濃度推薦在0.01%～1.0%依次遞增，一般表面活性劑不大于3%，特殊品種可適度增加濃度的原則[1]，找到45～60 min 溶出度達到85%的pH值介質和90～120 min 溶出度達85%的pH 值介質，且溶出曲線應無拐點和突釋，這樣的兩條曲線被認為最具區分力[2]。但表面活性劑濃度過大將導致曲線不具備區分力，所以選擇5%吐溫為溶出介質。

吉非替尼屬于BCSⅡ類，難溶性藥物，其計量為250 mg，溶出體積為1000 mL，若要滿足漏槽條件，藥物溶解度應＞0.75 mg/mL。2%～6%的溶出曲線具備相關性。謝沐風[2]提出一條具有區分力的曲線應滿足：45～120 min內溶出值達到85%以上。我們在溶解度試驗中的數據顯示含1%吐溫80的pH6.8介質的溶解度只有0.14 mg/mL，250 mg規格無法完全溶解。我們在考慮漏槽條件的同時還需關注溶出行為以及是否具有區分力，因此選擇5%吐溫為溶出介質。對于類似吉非替尼這類難溶性藥物，不必一味遵循表面活性劑不大于3%的原則，應根據實際溶出情況做出適當調整。

[1] 國家食品藥品監督管理總局.普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則[S].2012.

[2] 謝沐風.具有區分力的溶出曲線[J].中國醫藥工業雜志,2014,45 (7):687-689.

Study on Dissolution Medium of Gefitinib

CHEN Xi, YANG Fang, WANG Jian-song, ZHU Shao-xuan
(Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holding co., LTD. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory, Guangzhou 510515, China)

ObjectiveSelecting the dissolution curve of Gefitinib which is discriminative.MethodsThe drug solubility of gefitinib were determined by HPLC. Tween 80 in 1%, 2%, 3%, 4%, 5% and 6% concentration and in pH6.8 were selected as dissolution media.ResultsThe solubility of Gefitinib in 5% tween 80 concentration is 0.70 mg/mL. The dissolution is more than 85% within 45 minutes.ConclusionThe 5% tween 80 dissolution curve of gefitinib is discriminative.

Gefitinib; dissolution; solubility

R978.1+1 文獻標識碼：B 文章編號：1671-8194（2017）24-0006-02