單磷酸阿糖腺苷與利巴韋林治療手足口病療效對比的系統(tǒng)評價和Meta分析

＊李其亮謝安安李其星

（1.欽州學(xué)院醫(yī)務(wù)所 廣西 535000 2.融水縣人民醫(yī)院藥劑科 廣西 545300 3.欽州市第一人民醫(yī)院欽州港分院藥劑科 廣西 535000）

單磷酸阿糖腺苷與利巴韋林治療手足口病療效對比的系統(tǒng)評價和Meta分析

＊李其亮1謝安安2李其星3

（1.欽州學(xué)院醫(yī)務(wù)所 廣西 535000 2.融水縣人民醫(yī)院藥劑科 廣西 545300 3.欽州市第一人民醫(yī)院欽州港分院藥劑科 廣西 535000）

目的 系統(tǒng)評估中國單磷酸阿糖腺苷對比利巴韋林在手足口病的療效，為臨床治療提供循證參考。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，搜集自建庫至2016年12月單磷酸阿糖腺苷（實(shí)驗(yàn)組）對比利巴韋林（對照組）治療手足口病的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），使用RevMan 5.3 版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 經(jīng)篩選最終納入14篇文獻(xiàn)，包括2293例手足口病患者。Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者在總有效率、皰疹消除時間、退熱時間、口腔炎愈合時間方面比較均優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），總有效率[OR＝5.17，95 %CI（3.80，7.03），皰疹消除時間[MD＝-1.00，95%CI（1.55，-0.45）]，退熱時間[MD＝-0.73，95%CI（-1.16，-0.30）] ，口腔炎愈合時間[MD＝-1.50，95%CI（-2.30，-0.70）] 。結(jié)論 單磷酸阿糖腺苷治療手足口病的療效跟利巴韋林對比，前者治療有效率更高，起效更快。

單磷酸阿糖腺苷；利巴韋林；手足口病；系統(tǒng)評價；Meta分析

Key words：Adenine arabinoside monophosphate；Ribavirin；hand foot mouth disease；systematic review；Meta-analysis

手足口病是一種常見的感染性疾病，由各種腸道病毒引起，發(fā)病群體主要在嬰幼兒，患者發(fā)燒伴有手足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要體征，嚴(yán)重時可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)。如果疾病發(fā)展較快，個體危重患兒可導(dǎo)致死亡。該疾病每年5-7月為高發(fā)期，傳染性極強(qiáng)，常發(fā)生在流動人口密集的地方，大部分患者集中在生活環(huán)境和衛(wèi)生條件普遍差的城鄉(xiāng)結(jié)合部。對于手足口病的治療主要是使用抗病毒藥物，在中國基層醫(yī)院常用的抗病毒藥物為單磷酸阿糖腺苷和利巴韋林等。臨床試驗(yàn)表明, 初期手足口病患者若能正確使用抗病毒治療 , 不僅可改善患者癥狀、縮短病程, 所以對手足口病患者給予抗病毒治療是非常必要的。

但是國家食品藥品監(jiān)管總局于2016年4月20日的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》（第70期）通報(bào)了注射用單磷酸阿糖腺苷存在嚴(yán)重不良反應(yīng)和超適應(yīng)癥用藥的風(fēng)險性，可致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，可能發(fā)生過敏性休克等。許多學(xué)者做了不少相關(guān)的臨床研究，但是每項(xiàng)研究的樣本量不大，因此有必要采用循證醫(yī)學(xué)的方法就中國國內(nèi)的單磷酸阿糖腺苷與利巴韋林治療手足口病的療效的臨床隨機(jī)對照進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1.資料與方法

(1)檢索策略以“單磷酸阿糖腺苷”、“利巴韋林”、“病毒唑”為檢索詞，對中國知網(wǎng)（cnki）、維普（VIP）、萬方三個中文數(shù)據(jù)庫（從建庫至2016年12月）進(jìn)行檢索。

(2)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：國內(nèi)公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Random-ized controlled trial，RCT），語種為中文。②納入研究對象：根據(jù)病史、臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢測，符合衛(wèi)生部印發(fā)《手足口病診療指南2010年版》手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)。③剔除標(biāo)準(zhǔn)：A.動物實(shí)驗(yàn)B.論文研究目的不是比較單磷酸阿糖腺苷和利巴韋林療效的文獻(xiàn);C.非RCT試驗(yàn)，重復(fù)發(fā)表的、信息不全的文獻(xiàn)。④干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組給予單磷酸阿糖腺苷，對照組給予利巴韋林。⑤結(jié)局指標(biāo)：兩組治療手足口病的總有效率、皮疹消退時間、退熱時間及口腔炎愈合時間。

(3)數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 由兩位研究員通過同一表格將納入的14項(xiàng)隨機(jī)對照研究使用Jadad 量表進(jìn)行評分，對相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行評分，其中隨機(jī)序列的產(chǎn)生（2分）、不清楚（1分）、不恰當(dāng)（0分）、盲法包括恰當(dāng)（2分）、不清楚(1分)、不恰當(dāng)（0分）3個等級。隨機(jī)化隱藏包括恰當(dāng)( 2分)、不清楚（1分）、不恰當(dāng)（0分）、未使用（0分）4個等級。最后一項(xiàng)為撤出與退出分為未描述（0分）、描述（1分）2個等級。對每一項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評分，總分為7分，1～3視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若納入研究間沒有異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；若納入研究間有異質(zhì)性（P≤0.10，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2.結(jié)果

(1)檢索結(jié)果 檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)150篇，閱讀文題、摘要以及全文，最終納入14篇文獻(xiàn)，共包括2293例患者。

(2)納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果 納入的14個研究均報(bào)道了隨機(jī)方法，其中有1個采用了按隨機(jī)數(shù)表分組的方法，其余研究均未詳細(xì)描述具體的隨機(jī)方法，然后所有研究均未說明是否采用分配隱藏。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量評分

(3)Meta分析

①總有效率14項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，所有樣本的合并OR值為5.17，95%CI（3.80，7.03），菱形處于中間線右側(cè)，治療組和對照組之間的療效差異明顯( P＜0.00001)，詳見圖1。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

②皰疹消除時間9項(xiàng)研究報(bào)道了皰疹消除時間，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2＝95%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果示，實(shí)驗(yàn)組在皰疹消退時間明顯少于對照組[MD＝-1.00，95 %CI（-1.55，-0.45），P＝0.004]。詳見圖2。

圖2 兩組患者皰疹消退時間比較的Meta分析森林圖

③退熱時間 9項(xiàng)研究報(bào)道了退熱時間，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2＝96%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果示，實(shí)驗(yàn)組的退熱時間明顯少于對照組[MD＝-0.73，95%CI（-1.16，-0.30），P＝0.0009]。詳見圖3。

圖3 兩組患者退熱時間比較的Meta 分析森林圖

④口腔炎愈合時間 6項(xiàng)研究報(bào)道了口腔炎愈合時間，合計(jì)999例，其中實(shí)驗(yàn)組500例，對照組499例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2＝97%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果示，實(shí)驗(yàn)組的口腔炎愈合時間明顯少于對照組[MD＝-1.50，95%CI（-2.30，-0.70），P＝0.0002]。詳見圖4。

圖4 兩組患者口腔炎愈合時間比較的Meta分析森林圖

⑤不良反應(yīng)有4篇研究報(bào)告了治療組在給藥過程中發(fā)生了不良反應(yīng)，出現(xiàn)、輕微皮疹、惡心嘔吐等癥狀，均不影響治療。

⑥發(fā)表偏倚分析 結(jié)果顯示，圖形以O(shè)R值為中心，各樣本主要集中“倒漏斗”的上部而基底部研究少，表示統(tǒng)計(jì)結(jié)果有可能產(chǎn)生偏倚。詳見圖5。

圖5 總有效率的倒漏斗圖

3.討論

手足口病是一種常見的以手足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要體征的傳染病，發(fā)病人群主要是嬰幼兒。如果不及時進(jìn)行救治重癥患兒的病情發(fā)展快容易導(dǎo)致死亡，因此，對有病毒復(fù)制的手足口病患者的治療，有效的抗病毒治療相當(dāng)重要。

本研究遵循循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究原則，采用薈萃分析的方法對單磷酸阿糖腺苷與利巴韋林治療手足口病的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的有效性進(jìn)行合并定量分析，大大提高了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的效能。為臨床實(shí)踐和治療策略提供了比單項(xiàng)研究更加可靠的證據(jù)。

本研究研究納入14個隨機(jī)對照試驗(yàn)，共包括2293例患者，對其療效研究進(jìn)行合并定量分析。Meta分析結(jié)果顯示，單磷酸阿糖腺苷無論在總有效率還是在起效時間（皰疹消除時間、退熱時間、口腔炎愈合時間）與利巴韋林相比起效更快、縮短病程，治愈率較高，且不良反應(yīng)少，使用較安全。

本次研究具有不足之處是納入了14篇文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，在納入的14篇文獻(xiàn)研究未具體描述隨機(jī)分配方法以及是否使用盲法，分配方案隱藏不完善則不能確定該試驗(yàn)中選擇性偏倚的情況，這有可能導(dǎo)致夸大治療效果，因此可能對統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚。在今后的工作中，進(jìn)一步檢索國內(nèi)外的高質(zhì)量文獻(xiàn)，對單磷酸阿糖腺苷與利巴韋林治療手足口病的療效進(jìn)行更為精確的分析，更好地明確臨床應(yīng)用價值。

[1]胡亞美,江載芳．諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M]．北京:人民衛(wèi)生出版社,2002: 807．

[2]Jadad AR,Moore A．Caarol D,etal．Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J]．Controlled Clin Trials,1996,17(1):1-12．

[3]何永慶．利巴韋林與單磷酸阿糖腺苷治療手足口病的療效觀察[J]．中國社區(qū)醫(yī)師,2015,(02):61-62．

[4]劉影．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病126例療效觀察[J]．中國實(shí)用醫(yī)藥,2010,(23):55-56．

[5]劉敏．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病的臨床觀察[J]．世界最新醫(yī)學(xué)信息摘,2016,(57):115．

[6]劉樹朋．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病臨床效果分析[J]．中國農(nóng)村衛(wèi)生,2015,(12):22．

[7]吳清華．單磷酸阿糖腺苷和利巴韋林用于手足口病治療臨床比較[J]．中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理,2015,(16):114-115．

[8]官莉．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病臨床療效觀察[J]．心理醫(yī)生,2011,7:451-452．

[9]張勁松,羅如平．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病的臨床分析[J]．臨床醫(yī)學(xué)工程,2015,(01):41-42．

[10]徐強(qiáng)君．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病50例療效觀察[J]．中國基層醫(yī)學(xué),2015,22(9):1423

[11]敬苑霖．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病(普通型）100例療效J]．中國基層醫(yī)學(xué),2015,22(9):1423．

[12]歐婧嵐．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病198例療效觀察[J]．醫(yī)藥前沿,2012,(12):174．

[13]熊靜．單磷酸阿糖腺苷在治療兒童手足口病中的臨床分析[J]．醫(yī)學(xué)信息,2014,1(27):183．

[14]郭楊斌,尤苓,周傳新．單磷酸阿糖腺苷在治療兒童手足口病中的臨床分析[J]．世界臨床醫(yī) 學(xué),2015,9(4):119．

[15]陳美．單磷酸阿糖腺苷治療手足口病療效觀察[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,(02):173-174．

[16]馬楠．單磷酸阿糖腺苷治療小兒手足口病的療效觀察[J]．中國傷殘醫(yī)學(xué),2013,(06):64-65．

(責(zé)任編輯 劉林林)

Therapeutic Efficacy of Adenine Arabinoside Monophosphate and Ribavirin for Hand Foot Mouth Disease: a systematic review and Meta-analysis

Li Qiliang1，Xie An’an2，Li Qixing3
（1.Qinzhou University In firmary, Guangxi, 535000 2.Department of Pharmacy,The People's Hospital of Rongshui, Guangxi, 545300 3. Department of Pharmacy,The First People's Hospital of Qinzhou, Guangxi, 535000）

Objective To evaluate therapeutic ef ficacy of adenine arabinoside monophosphate and ribavirin for hand foot mouth disease，and to provide evidence-based reference for clinical treatment. Methods Rerieved from Chinese journal full-text database(cnki)，Chinese scienti fic journals database，Wanfang data-base，randomized controlled trials(RCT)about adenine arabinoside monophosphate(trial group)and ribavirin(control group) in the treatment of cerebral edema for hand foot mouth disease were collected from the date of their establishment to December，2016．After evaluating the quality of included studies and extracting data,Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 statistical software. Results After screening a total of 14 RCTs were included，involving 2293 patients. Meta-analysis showed that：the total effective rate、herpes elimination time、antipyretic time and healing time of stomatitis of trial group were signi ficantly better than those of control group.There was statistical signi ficance.(P＜0.05),compared with control group；the total effective rate[OR＝5.17，95%CI(3.80，7.03),herpes elimination time[MD＝-1.00，95%CI(1.55，-0.45)]，dantipyretic time[MD＝-0.73，95%CI(-1.16，-0.30)] , healing time of stomatitis [MD＝-1.50，95%，CI(-2.30，-0.70)]. Conclusion Therapeutic ef ficacy of adenine arabinoside monophosphate is better.

R

A

李其亮（1989～），男，欽州學(xué)院醫(yī)務(wù)所；研究方向：臨床藥學(xué)。