sFlt-1/PLGF對早發(fā)型子癇前期的預(yù)測價(jià)值研究

張麗宏 李蕊 張悅 賈幸花 婁娟 楊青 常月 宋偉夫

·論著·

sFlt-1/PLGF對早發(fā)型子癇前期的預(yù)測價(jià)值研究

張麗宏 李蕊 張悅 賈幸花 婁娟 楊青 常月 宋偉夫

目的探討sFlt-1/PLGF對于早發(fā)型子癇前期的預(yù)測價(jià)值。方法前瞻性研究疑似子癇前期、孕周20～32周的600例單胎孕婦，進(jìn)行sFlt-1和PLGF的檢測，追蹤其孕期及分娩情況，比較發(fā)生子癇前期孕婦與未發(fā)生子癇前期孕婦的sFlt-1/PLGF值，并分析sFlt-1/PLGF>38對于早發(fā)型子癇前期及14 d內(nèi)發(fā)生分娩結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果早發(fā)型子癇前期孕婦的sFlt-1/PLGF明顯高于非早發(fā)型子癇前期孕婦(P<0.05)，以38為截點(diǎn)預(yù)測發(fā)生早發(fā)型子癇前期的靈敏度為71.25%，特異度94.62%，陽性預(yù)測值67.06%，陰性預(yù)測值95.53%；預(yù)測14 d內(nèi)發(fā)生分娩的靈敏度為80%，特異度91.8%，陽性預(yù)測值47.1%，陰性預(yù)測值98.1%。結(jié)論sFlt-1/PLGF在早發(fā)型子癇前期患者中明顯升高，以38為截點(diǎn)對于發(fā)生早發(fā)型子癇前期具有預(yù)測價(jià)值，對于預(yù)測14 d內(nèi)發(fā)生分娩亦有較高的靈敏度。

早發(fā)型子癇前期；PLGF；sFlt-1；預(yù)測價(jià)值

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有的多臟器損傷性疾病，以高血壓、水腫、蛋白尿、多器官功能障礙為特征，發(fā)病率達(dá)5%[1]，嚴(yán)重影響母嬰健康，是產(chǎn)科重癥之一，是孕產(chǎn)婦及胎兒死亡的重要原因。我們將妊娠32周以前發(fā)病的子癇前期稱為早發(fā)型子癇前期，其發(fā)病早，病情重，對母兒的影響更大，結(jié)局更差。如果能夠預(yù)測早發(fā)型子癇前期的發(fā)生，盡早采取相應(yīng)措施，對改善母兒結(jié)局具有重要意義。已有研究報(bào)道，在子癇前期患者中，胎盤生長因子(PLGF)在血清中的濃度下降，而可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1(sFlt-1)的水平上升，而且它們發(fā)生在疾病確診之前[2,3]， sFlt-1/PLGF以38為截點(diǎn)能夠?qū)εR床疑似患者進(jìn)行預(yù)測[4]。本研究的目的在探討孕20～32周的孕婦中將sFlt-1/PLGF>38作為常規(guī)篩查對于后續(xù)發(fā)展為子癇前期患者的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性研究，研究對象為在秦皇島市婦幼保健院2015年1月至2017年1月門診正規(guī)產(chǎn)檢、疑似子癇前期、孕周20～32周的孕婦600例。納入標(biāo)準(zhǔn)：頭痛、視物模糊、上腹部或右上腹部疼痛、高血壓、獨(dú)立的蛋白尿、全身性水腫、可以胎兒生長受限；排除標(biāo)準(zhǔn)：多胎、死胎、胎兒畸形、既往有心臟病、肝病等嚴(yán)重內(nèi)科病史、以及已經(jīng)確診子癇前期、子癇或HELLP綜合征的患者。

1.2 方法 經(jīng)秦皇島市婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組患者簽署知情同意書。在產(chǎn)檢時(shí)詳細(xì)記錄孕婦的年齡、孕周、產(chǎn)前體重指數(shù)、受孕方式、是否吸煙、既往慢性高血壓、糖尿病、慢性腎炎、子癇前期病史以及子癇前期家族史等一般資料，以及所有產(chǎn)科相關(guān)情況(包括妊娠結(jié)局)。空腹采集靜脈血15 ml，1 h內(nèi)測定sFlt-1和PIGF。PIGF的檢測采用Alere公司的Triage PIGF Test即胎盤生長因子測試板，sFlt-1的檢測采用科順生物公司的ELISA檢測試劑盒。計(jì)算每位孕婦的sFlt/PIGF，間隔14 d對其做重復(fù)檢測、病情評估，追蹤其分娩情況，子癇前期的診斷參照婦產(chǎn)科學(xué)第8版教材[5]。觀察子癇前期的發(fā)生情況，并對于sFlt/PIGF>38的孕婦計(jì)算其在測定后14 d內(nèi)對于發(fā)生早發(fā)型子癇前期以及分娩的預(yù)測情況，包括敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。

2 結(jié)果

2.1 子癇前期與非子癇前期sFlt-1/PIGF比較 在600例孕婦中發(fā)生早發(fā)型子癇前期80例，比較sFlt-1/PIGF值，發(fā)生子癇前期者高于未發(fā)生子癇前期者。2組一般資料具有可比性。見表1、2。

指標(biāo)子癇前期(n=80)非子癇前期(n=520)sFlt?1/PIGF43．64±2．4331．06±3．66t值29．691P值0．000

2.2 以38為截點(diǎn)sFlt-1/PIGF對于發(fā)生早發(fā)型子癇前期的預(yù)測 600例研究對象中，入組時(shí)平均孕周26+1周。經(jīng)檢測sFlt-1/PIGF>38的共85例，其中發(fā)生子癇前期57例；sFlt-1/PIGF<38的515例，發(fā)生子癇前期23例。據(jù)上述資料計(jì)算以38為截點(diǎn)對于早發(fā)型子癇前期的預(yù)測價(jià)值。見表3。

表2 600例研究對象發(fā)生/不發(fā)生子癇前期一般資料比較 例(%)

表3 sFlt/PIGF>38對于發(fā)生子癇前期的預(yù)測 例(%)

2.3 sFlt/PIGF>38對于分娩時(shí)機(jī)的預(yù)測 600例研究對象，評估后14 d內(nèi)分娩50例；其中sFlt/PIGF>38的孕婦共85例，追蹤其分娩結(jié)局，評估后14 d內(nèi)分娩40例。sFlt/PIGF>38對于檢測后14 d內(nèi)分娩的預(yù)測見表4。

表4 sFlt/PIGF>38對于檢測后14 d內(nèi)分娩預(yù)測 例(%)

3 討論

早發(fā)型子癇前期是一種妊娠特發(fā)性疾病，是嚴(yán)重危害母嬰健康的妊娠并發(fā)癥，且發(fā)病率有增加趨勢，日益受到大家的關(guān)注。它的發(fā)病機(jī)制不明確，至今仍缺乏有效的預(yù)防措施和治療手段。早期分辨那些具有發(fā)展為早發(fā)型子癇前期的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，可以指導(dǎo)對她們進(jìn)行密切監(jiān)測，或采取相應(yīng)的干預(yù)措施，從而降低疾病的嚴(yán)重程度[6]。如能及早預(yù)測其發(fā)生發(fā)展，對于改善母嬰的結(jié)局至關(guān)重要。近些年的研究表面，早發(fā)型子癇前期的發(fā)生與胎盤分泌的血管生成因子平衡失調(diào)有關(guān)，血管內(nèi)皮的損傷及功能障礙是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[7,8]。PLGF是由合體滋養(yǎng)細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞合成，主要表達(dá)于胎盤部位，對滋養(yǎng)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞功能有獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用。sFlt-1是合體滋養(yǎng)層分泌的多種生物活性因子之一，在早發(fā)型子癇前期的發(fā)病過程中起重要作用。已有研究表明，PLGF的生物活性可由sFlt-1受體阻斷，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，抑制胎盤血管生成，導(dǎo)致子宮胎盤灌注差而缺氧，缺氧進(jìn)而又刺激sFlt-1的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生[9]。

本研究驗(yàn)證了以往的研究中[2,10]發(fā)現(xiàn)的sFlt-1在子癇前期患者血清中高表達(dá)，PLGF低表達(dá)，sFlt-1/PLGF升高，這一結(jié)論在早發(fā)型子癇前期中同樣適用。以往發(fā)現(xiàn)的早發(fā)型子癇前期的高危因素如年齡、慢性高血壓、子癇前期病史、子癇前期家族史等，雖能提醒臨床醫(yī)師高度重視，但無法預(yù)測其發(fā)生發(fā)展。目前備受臨床關(guān)注的PLGF以及sFlt-1/PLGF的比值，檢測方法簡便、無創(chuàng)、可重復(fù)性強(qiáng)，有望成為早發(fā)型子癇前期的血清學(xué)標(biāo)志物。PLGF在子癇前期患者中明顯低于非子癇前期患者，單一應(yīng)用可以進(jìn)行預(yù)測，但其特異度相對偏低[11]，從而可能造成一些篩查出的所謂高危孕婦被實(shí)施了全面的監(jiān)測，增加孕婦的緊張度，不能合理的應(yīng)用有限的醫(yī)療資源。應(yīng)用sFlt-1/PLGF的比值進(jìn)行篩查，靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值更能有針對性的篩查出早發(fā)型子癇前期的高危孕婦，從而合理安排高危孕婦的監(jiān)測，更加合理的配置醫(yī)療資源。

Zeisler等[4]研究發(fā)現(xiàn)sFlt-1/PLGF以38為截點(diǎn)能夠很好的對子癇前期進(jìn)行預(yù)測，我們對于早發(fā)型子癇前期孕婦進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)這一結(jié)論同樣適用。sFlt-1/PLGF低于38者對于預(yù)測早發(fā)型子癇前期的陰性預(yù)測值高達(dá)95.53%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，sFlt/PIGF>38對于檢測后14 d內(nèi)分娩的預(yù)測亦存在價(jià)值，其靈敏度達(dá)80%，陰性預(yù)測值達(dá)98.1%。有研究報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用母體因素、子宮螺旋動脈參數(shù)PI、MAP和 PLGF進(jìn)行篩查優(yōu)于單一指標(biāo)[12,13]，但該研究未納入sFlt-1/PLGF這一指標(biāo)。

然而在臨床工作中，如果僅僅篩查指標(biāo)sFlt-1/PLGF>38，而缺乏早發(fā)型子癇前期的相應(yīng)癥狀，如高血壓、蛋白尿、頭痛、視物模糊、胎兒生長受限等情況，臨床醫(yī)師一般不會將孕婦收入院觀察及治療；而是進(jìn)一步的進(jìn)行觀察，重復(fù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測，直至能夠診斷為早發(fā)型子癇前期。我們的研究亦存在局限性，納入的研究對象為可疑早發(fā)型子癇前期孕婦，一部分無癥狀但最終發(fā)生早發(fā)型子癇前期的孕婦未能得到檢測。盡管如此，應(yīng)用血清學(xué)標(biāo)志物篩查出大部分早發(fā)型子癇前期的高危孕婦，對其進(jìn)行嚴(yán)密追蹤，能夠盡早進(jìn)行診斷，從而采取相應(yīng)的干預(yù)措施，盡量避免子癇、胎死宮內(nèi)等不良結(jié)局的發(fā)生，對于改善母兒預(yù)后具有重要的意義。

sFlt-1/PLGF在早發(fā)型子癇前期患者中明顯升高，以38為截點(diǎn)對于發(fā)生早發(fā)型子癇前期具有預(yù)測價(jià)值，對于預(yù)測14 d內(nèi)發(fā)生分娩亦有較高的靈敏度，尤其是陰性預(yù)測價(jià)值。在臨床中合理應(yīng)用這一指標(biāo)對可疑早發(fā)型子癇前期患者進(jìn)行預(yù)測，能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)師盡早對高危患者采取相應(yīng)的干預(yù)措施，以改善母嬰結(jié)局。

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066000 河北省秦皇島市婦幼保健院

楊青,066000 河北省秦皇島市婦幼保健院;

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.19.019

R 714.245

A

1002-7386(2017)19-2953-03

2017-05-11)