中國地區(qū)動物肽毒素的商業(yè)前景

吳寒

摘要：近年來，全球多肽藥物市場規(guī)模在不斷的擴大。2010-2015年，國內(nèi)多肽藥物的市場規(guī)模從190億達(dá)到368億，復(fù)合增長率超過16.58%。多肽藥物市場飽和度較低，市場需求較大，有較好的行業(yè)前景，并且有毒生物在億萬年的進化過程中產(chǎn)生了豐富的多肽毒素，這些多肽毒素呈現(xiàn)著驚人的多樣性，是具有挖掘和利用價值的天然藥物資源。多肽毒素推動膜通道及受體的結(jié)構(gòu)功能的解析，對心血管疾病，糖尿病，腫瘤等疾病的藥物研制有著極大的意義。近20年來，中國對多肽毒素的研究力量不斷地擴大，研究水平也在不斷提高，相關(guān)藥物的研究也有良好的利用前景。

關(guān)鍵詞：多肽毒素；商業(yè)前景；藥物研究

隨著世界經(jīng)濟的發(fā)展，人口總量的增長和科技水平的提高，推動全球藥物的市場需求呈現(xiàn)著上升趨勢。2014年至2017年，全球醫(yī)藥銷售額保持在4%至7%的增速，美日歐等發(fā)達(dá)國家市場仍然位居醫(yī)藥產(chǎn)品消費的主導(dǎo)地位。近幾年，新興醫(yī)藥市場的銷售額持續(xù)上升，預(yù)計會成為拉動藥品市場增長的重要組成部分。

1多肽的應(yīng)用前景

多肽是a-氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，也是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。一般由三個或三個以上氨基酸分子脫水縮合而成的化合物叫做多肽，它包含了生物體內(nèi)各種細(xì)胞功能的活性物質(zhì)。在現(xiàn)代社會，伴隨著分子學(xué)、生物學(xué)技術(shù)的飛快發(fā)展，生物學(xué)家采用人工合成方式來研究多肽進而取得了進一步的發(fā)展。大多數(shù)的多肽普遍存在于自然界的生物體并且很多細(xì)胞都能夠合成多肽，當(dāng)然也會受多肽調(diào)節(jié)的影響，包括激素、神經(jīng)、細(xì)胞生長和生殖等各個方面。在未來20年內(nèi)，人類對多肽的探索和應(yīng)用將會為一個熱點，因此本世紀(jì)其實是一個多肽的世界。目前多肽的應(yīng)用領(lǐng)域主要集中在藥物、藥物載體、組織工程材料和營養(yǎng)食品等方面。

1.1抗腫瘤多肽

目前醫(yī)學(xué)界常見的疾病一腫瘤，它的產(chǎn)生原因是多方面，主要原因來自癌基因的表達(dá)調(diào)控。預(yù)防腫瘤的發(fā)生就變成一大難題。科學(xué)界利用多肽研究表明腫瘤的產(chǎn)生需要不同的調(diào)控因子，如果選擇特異性小肽作用于腫瘤產(chǎn)生時所需的調(diào)控因子，封閉其活性位點，可大大降低腫瘤的發(fā)病率。當(dāng)代社會，生物化學(xué)家已發(fā)現(xiàn)很多腫瘤基因，而如何選擇與這些靶點特異結(jié)合的多肽將成為尋找抗癌藥物的下一步。美國一名研究者發(fā)現(xiàn)一個小肽（6個氨基酸）在體內(nèi)可以抑制腺癌的生長，為肺、胃和大腸腺癌這些死亡率很高的惡性腫瘤治療打開了新的大門。瑞士科學(xué)家發(fā)現(xiàn)另外一個小肽（8個氨基酸），它通過進入腫瘤細(xì)胞、激活抗癌基因P53，就會殺死腫瘤細(xì)胞。

1.2抗病毒多肽

一般來說，病毒感染后會經(jīng)歷吸附（宿主細(xì)胞）、穿人、脫殼、核酸復(fù)制，轉(zhuǎn)錄翻譯，包裝等階段。在這些階段中中斷任一過程均可預(yù)防病毒復(fù)制，因此選擇抗病毒藥物主要集中在病毒復(fù)制這個階段，尤其是病毒吸附和核酸復(fù)制這兩個時期。為減少更多的病毒感染，可以通過從肽庫內(nèi)篩選與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的多肽或能與病毒蛋白酶等活性位點結(jié)合的多肽，用于抵抗病毒。這種方法形成的抗病毒多肽將取代抗生素藥成為最大市場。

1.3多肽導(dǎo)向藥物

已知很多毒素和細(xì)胞因子都有較強的腫瘤細(xì)胞毒性，但在人類長期或大量使用時會破壞正常細(xì)胞。若將活性因子和腫瘤細(xì)胞特異結(jié)合后的多肽相融合，就會使這些活性因子特異性地聚集在腫瘤部位，從而大大降低毒素、細(xì)胞因子的使用濃度以及減少其副作用。打個比方，很多腫瘤細(xì)胞表面存在表皮生長因子的受體，其數(shù)量較正常細(xì)胞上的數(shù)目高幾十倍，但是如果將毒素或抗腫瘤細(xì)胞因子與表皮生長因子融合，就可將這些活性因子特異地聚集到腫瘤細(xì)胞，國內(nèi)外已有幾家將表皮生長因子與綠膿桿菌外毒素融合表達(dá)取得成功。同時從肽庫中挑選出能與腫瘤抗原特異融合的小肽，因其分子量小，也可用于導(dǎo)向藥物，而且比鼠源性的單克隆抗體更適用于導(dǎo)向藥物。

1.4細(xì)胞因子模擬肽

21世紀(jì)，國內(nèi)外研究的熱點將會是利用已知細(xì)胞因子的受體從肽庫內(nèi)篩選細(xì)胞因子的模擬肽。事實上，國外已篩選到了人促紅細(xì)胞生成素、人神經(jīng)生長因子和白細(xì)胞介素等多種生長因子的模擬肽，這些模擬肽的氨基酸序列與其對應(yīng)的細(xì)胞因子的氨基酸序列不同，但具有細(xì)胞因子的活性，且分子量小。目前國內(nèi)這個方面不夠完善，細(xì)胞因子模擬肽正處于臨床前或臨床研究階段。

1.5抗菌性活性肽

自然界中，蟲類受到外界環(huán)境刺激會產(chǎn)生大量的具備抗菌活性的陽離子多肽，從中能夠篩選出百余種抗菌肽。通過科學(xué)實驗證明多個抗菌肽不僅有強殺菌能力甚至可以殺死腫瘤細(xì)胞。毒性蟲類在醫(yī)藥方面的應(yīng)用很廣泛，比如從蠶體內(nèi)可以篩選出抗菌肽D，可以利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)應(yīng)用。當(dāng)然，蛇毒內(nèi)也存在多種活性多肽，從蛇毒內(nèi)分離出一個13個氨基（INKAIAALAKKLL）小肽，其對G+及G-菌均有極強的殺菌能力。

肽毒素生物是活性物的一種，由基因直接編碼，毒性很強。目前應(yīng)用中具有代表性的是海洋多肽類毒素，特點是強烈的毒性作用、作用劑量小和藥效高，包括水母毒素、芋螺毒素、海葵毒素等。

生物肽類毒素分子量相對其他毒素較小，可以經(jīng)過人工合成和基因工程技術(shù)的方式進行重組生產(chǎn)。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)，即PER反應(yīng)技術(shù)，它是一種能在生物體細(xì)胞外通過酶促合成反應(yīng)快速擴增兩段已知序列之間的DNA序列的方法，又稱無細(xì)胞分子克隆技術(shù)。目前，PCR反應(yīng)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于食品科學(xué)、醫(yī)藥學(xué)、分子生物學(xué)、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域，并且取得了很大進步，因而具有更廣闊的發(fā)展前景。

2多肽面臨的挑戰(zhàn)

2.1開發(fā)力度不夠

全球約有萬種毒性生物，平均每種生物能分泌很多種毒素，但只有個別毒性生物為人所熟知，可見更多的毒素是未知的，因此挖掘新的毒素將成為探索多肽的關(guān)鍵性一步。

2.2發(fā)現(xiàn)效率不高

它們的開發(fā)均是基于對其生物學(xué)功能的偶然發(fā)現(xiàn)和成分的分離鑒定，時間漫長。因此，尋找高的效率發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化毒素來源的藥用多肽的篩選方法成為一項關(guān)鍵性的工作。不少科學(xué)家在這方面進行積極的探索，如南開大學(xué)教授、上海科技大學(xué)客座教授張宏愷博士，利用數(shù)據(jù)庫遴選并構(gòu)建了毒素多肽庫，結(jié)合細(xì)胞表型篩選模型，成功篩選出針對離子通道Kvl.3的活性多肽。endprint

2.3市場價格昂貴

動物多肽毒素已經(jīng)商品化，在研究的過程中，由于技術(shù)的不成熟以及研究開發(fā)的本身成本較高，所以在上市銷售的過程中價格也在不斷地升高。并且，由于肽毒素藥物的研究和開發(fā)并未普遍的發(fā)展成熟起來，因此研究肽毒素的企業(yè)和科學(xué)院等機構(gòu)還是為數(shù)不多的，市場價格相當(dāng)于壟斷，并不太有競爭性可言，所以價格昂貴也是不可避免的問題。

2.4國內(nèi)創(chuàng)新不夠

國內(nèi)在多肽類藥物的探索和應(yīng)用方面呈現(xiàn)出前所未有的繁榮，新的藥物也不斷開發(fā)、應(yīng)用以及被批準(zhǔn)生產(chǎn)。中國藥典2000年版二部也批準(zhǔn)進行臨床試驗多肽類藥物。但是相比較國外，國內(nèi)藥物創(chuàng)新方面力度太小，很多新藥是通過改變劑型和給藥途徑的方式出現(xiàn)，在一定程度上拉大了國內(nèi)外差距。為了縮小差距，國內(nèi)需要加大對多肽類藥物品種的創(chuàng)新投入，潛移默化中形成具有中國特色的產(chǎn)業(yè)風(fēng)格并打造出自己的品牌，進而增加國內(nèi)多肽類藥物在國際市場的份額。

2.5要繼續(xù)加強人才培養(yǎng)，增強后續(xù)力量

在今后很長的一段時間，多肽藥物和診斷試劑會引起國內(nèi)的高度重視，并且多肽試劑和藥物也會進入臨床試驗以及生產(chǎn)銷售。我們要加大對基礎(chǔ)研究的投資，加強人才的培養(yǎng)與引進，重視和支持企業(yè)和研究機構(gòu)的一體化聯(lián)合，提高產(chǎn)品的技術(shù)含量，注重創(chuàng)新性的發(fā)展，加快科研成果的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化進程。

3對存在問題的建議

針對以上存在的挑戰(zhàn)，我淺談幾點建議：

（1）進一步充實國內(nèi)代表性陸生和海洋有毒動物的多肽毒素實體庫；

（2）在現(xiàn)有基礎(chǔ)上繼續(xù)構(gòu)建國內(nèi)外主要有毒動物的毒腺基因文庫；

（3）建立和完善國內(nèi)共享的動物多肽毒素信息學(xué)數(shù)據(jù)庫，挖掘、保護和認(rèn)識國內(nèi)特有動物多肽毒素資源；

（4）加強企業(yè)間合作，擴大溝通渠道，縮短毒素開發(fā)型企業(yè)和藥物開發(fā)型企業(yè)的距離，實現(xiàn)雙贏；

（5）增加研發(fā)投資力度，積極開展校企活動，為毒素行業(yè)發(fā)表更多文獻(xiàn)以吸引投資，提高行業(yè)整體水平。

只有這樣才能更快更好地深入研究肽毒素的各類功能與藥理作用，不斷地擴大國內(nèi)肽毒素的應(yīng)用市場。藥物是人類保護自我的有力武器，為防病治病、救災(zāi)防疫、計劃生育等提供物質(zhì)保障，對人類的生存、種族的繁衍作出巨大的貢獻(xiàn)。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，各學(xué)科之間的互相滲透，特別是數(shù)理、電子、生命及信息等學(xué)科領(lǐng)域的進步，推動了醫(yī)藥的發(fā)展，醫(yī)藥生產(chǎn)的新工藝、新技術(shù)、新材料不斷涌現(xiàn)，其基礎(chǔ)研究不斷深入，提高人們生活水平。endprint