沙格列汀聯合胰島素治療老年2型糖尿病頻發低血糖病人的療效評價

沙格列汀聯合胰島素治療老年2型糖尿病頻發低血糖病人的療效評價

楊軼青陶然江慧劉洋蔣慧君

目的探討沙格列汀聯合胰島素治療老年2型糖尿病頻發低血糖病人的安全性、有效性。方法對比經沙格列汀聯合胰島素治療的14例2型糖尿病病人治療前后低血糖發生頻率,就其治療前后血糖、糖化血紅蛋白、胰島素用量、胰高血糖素等變化進行綜合分析。結果沙格列汀聯合基礎胰島素治療6月,未觀察到明顯不良反應,病人低血糖發生頻率從(5.14±2.57)次/月減少為(1.79±1.25)次/月(P<0.001);胰島素用量從(29.1±10.4) U/d減少為(24.4±12.5) U/d(P<0.001);空腹血糖由(9.48±3.38) mmol/L降至(7.19±1.60) mmol/L(P<0.001),餐后2 h 血糖由(14.20±6.29) mmol/L降至(11.00±3.52) mmol/L(P<0.001);糖化血紅蛋白由(8.69±1.88)%降至(7.45±0.72)%(P<0.001);C肽、胰高血糖素治療前后差異無統計學意義。結論沙格列汀聯合胰島素治療頻發低血糖的老年2型糖尿病是安全且有效的。

沙格列汀; 基礎胰島素; 低血糖; 2型糖尿病

隨著國家經濟的不斷發展,醫療水平提高,糖尿病病人的平均壽命不斷延長。而病程較長的老年2型糖尿病病人因B細胞功能衰退,α細胞功能失調[1-2],常常發生類似于1型糖尿病病人的“脆性”改變,即血糖波動大,病情極不穩定,容易發生高血糖和低血糖的漂移現象。低血糖是血糖達標的最大障礙,嚴重影響老年病人血糖的控制,如何有效降低血糖,又減少低血糖的發生,特別是減少“脆性”2型糖尿病病人血糖的波動,一直是臨床的難題。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制劑以葡萄糖濃度依賴方式增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素,在有效降糖的同時,較少發生低血糖。本研究使用DPP-4抑制劑聯合基礎胰島素治療老年2型糖尿病頻發低血糖,旨在了解其安全性、有效性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2012年4月至2014年12月在南京市玄武醫院就診的2型糖尿病病人14例。入選條件:(1)根據1999年WHO診斷標準診斷分型的2型糖尿病病人;(2)無嚴重外傷、感染,無嚴重心、腦、腎并發癥;(3)入組前正在使用餐時胰島素+基礎胰島素治療(3+1針),未同時口服降糖藥物,治療時間≥12周;(4)能堅持監測末梢血糖≥7次/周;(5)反復發生(≥3次/月)末梢血糖≤3.9 mmol/L;(6)同意并接受本研究制定的DPP-4抑制劑聯合基礎胰島素治療方案。其中,男5例,女9例,年齡75～87歲,平均(80.6±3.2)歲,病程16～32年,平均(21.6±4.9)年。

1.2 研究方法 本研究采用自身前后對照。入組時對所有病人進行體檢,并記錄胰島素用量和低血糖發生頻率(次/月)。空腹至少8 h后靜脈采血,檢測空腹血糖、空腹C肽、空腹胰高血糖素、糖化血紅蛋白(HbA1c),同時完成肝腎功能、血脂等檢查,饅頭餐(100 g)2 h后再檢測血糖、C肽、胰高血糖素。完成基線檢測后,均繼續給予與入組前同等劑量基礎胰島素注射;加用沙格列汀5 mg,口服,1次/d，必要時加減餐時胰島素。堅持監測并記錄末梢血糖(≥7次/周),餐后血糖較高時給予餐時胰島素皮下注射,入組前后不改變胰島素生產廠家和劑型規格。根據血糖水平調整胰島素用量,但不增加其他口服藥物治療。每3月門診隨訪,共隨訪6月,末次隨訪時再次測定上述指標。

1.3 觀察指標 主要觀察本方案治療前后胰島素用量和低血糖發生頻率(次/月),身高、體質量、體質量指數(BMI)、HbA1c,空腹及餐后2h血糖、C肽、胰高血糖素。生化檢測采用日本HITACHI 7080型全自動生化分析儀;HbA1c檢測采用美國BIO-RAD D10型全自動糖化血紅蛋白儀;C肽、胰高血糖素送南京市第一醫院臨床核醫學中心檢測。

2 結果

在治療過程中病人低血糖發生頻率明顯減少(P<0.001);基礎胰島素、餐時胰島素、胰島素總用量均下降(均P<0.01);空腹、餐后2 h血糖均得到了較好控制(均P<0.01);HbA1c下降(P=0.004);C肽、胰高血糖素治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。未觀察到明顯不良反應,病人耐受良好,體質量變化差異無統計學意義。見表1。

表1 治療前后主要指標對比,n=14)

注:與治療前比較，**P<0.01;FPG:空腹血糖;2hPG:餐后2 h血糖;FC-P:空腹C肽;2hC-P:餐后2 h C肽;F-Glucagons:空腹胰高血糖素;2h-Glucagons:餐后2 h胰高血糖素

3 討論

在2型糖尿病的多種發病機制中,包括了胰島素分泌障礙及胰高血糖素分泌增多[3],對于病程較長的老年2型糖尿病病人,胰島B細胞數量不斷減少,功能接近衰竭,內源性胰島素分泌不足;而胰島α細胞數量并未減少,導致比例相對增高,胰高血糖素分泌異常增多,促進肝糖輸出,進一步升高血糖,而當發生低血糖時,α細胞又不能及時增加胰高血糖素分泌,對抗低血糖,所以發生所謂“脆性”改變[1-2]。

以地特胰島素和甘精胰島素為代表的長效胰島素類似物,藥理作用可持續24 h,無明顯峰值,能模擬生理性基礎胰島素分泌,在控制空腹血糖的同時減少了低血糖的發生[4]。故目前在老年2型糖尿病頻發低血糖的治療上,除“雙C療法”外,多主張基礎+餐時胰島素或基礎胰島素加用雙胍類、α葡萄糖苷酶抑制劑等口服藥物的治療方案,但二甲雙胍不適用于eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)的老年病人,阿卡波糖的腸道反應也使其在老年病人中的應用受到一定限制。

胰高糖素樣多肽1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP),是體內主要2種降低血糖的腸促胰素,其中GLP-1以葡萄糖濃度依賴方式增加胰島素分泌,抑制胰高血糖素,從而達到降糖的目的,且在其降糖作用中,促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效應各占一半,此外還有抑制進食中樞,延緩胃排空,減少肝糖輸出等作用,但GLP-1在體內的半衰期很短，僅1～2 min即被DPP-4降解失活[5-6]。而DPP-4抑制劑可抑制DPP-4的酶活性,通過GLP-1和GIP兩種途徑,調節胰島α、B細胞功能,即增加和延長GLP-1和GIP對B細胞的作用,促進胰島素的釋放;另一方面,增加和延長GLP-1對α細胞的影響,降低胰高血糖素的分泌,最終的凈效應是使血糖降低[6]。沙格列汀作為DPP-4抑制劑,單藥治療可顯著降低HbA1c、空腹和餐后血糖,因其獨特的葡萄糖濃度依賴降糖方式,單藥治療時低血糖發生率與安慰劑相當,與二甲雙胍聯用時低血糖事件發生率顯著低于磺脲類藥物[7-8]。

本研究充分考慮到以上2種藥物的作用機制和使用優勢:以胰島素補充替代明顯下降的胰島B細胞功能;以DPP-4抑制劑促進胰島素釋放、降低胰高血糖素分泌;利用DPP-4抑制劑獨特的葡萄糖濃度依賴降糖方式,旨在為老年2型糖尿病使用胰島素后出現頻發低血糖的病人探索更為安全、有效的治療方案。在本研究初期,為觀察療效和不良反應,入組病人均需住院治療、檢測三餐前后及睡前血糖。隨著經驗積累,未發現明顯不良反應,只要控制好基礎胰島素用量,門診病人亦可使用,尤其適用于社區病人的血糖調整。聯合治療后病人低血糖反應明顯減少甚至消失，血糖、HbA1c顯著下降。但在本研究中治療前后C肽、胰高血糖素水平差異并無統計學意義,可能與目前我們檢測的血漿胰島素并非為血中真胰島素有關,而采用胰島素抵抗指數(HOMA)評價α、B細胞功能又因樣本量較小不能有效地評估,需更多臨床試驗來證實。

沙格列汀在老年2型糖尿病病人中應用安全,其主要不良反應有上呼吸道感染、泌尿系感染和頭痛,但發生率均較低，且較少增加病人體重[8],不增加主要心血管事件的發生[9],聯合胰島素治療老年2型糖尿病頻發低血糖的病人是安全、有效的,在一定程度上糾正了病理生理改變,可作為臨床上的又一選擇。

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Effectofsaxagliptincombinedwithbasalinsulininelderlypatientswithtype2diabetesaccompanyinghypoglycemia

YANGYi-qing,TAORan,JIANGHui,LIUYang.

DepartmentofEndocrine,NanjingXuanwuHospital,Nanjing210018,China;JIANGHui-jun.HongshanCommunityHealthServiceCenterofXuanwuDistrict,Nanjing210028,China

ObjectiveTo investigate the safety, effects of saxagliptin combined with basal insulin in the treatment of elderly patients with type 2 diabetes accompanying with frequent episodes of hypoglycemia.MethodsBefore and after treatment, the clinical data of patients treated by saxagliptin and basal insulin, including the frequency of hypoglycemia, the level of glucose, HbA1c, glucagon,and insulin dosage were analyzed.ResultsAfter 6 months treatment, the frequency of hypoglycemia reduced from (5.14±2.57)times per month to(1.79±1.25)times per month(P<0.001);dosage of insulin reduced from(29.1±10.4) U/d to(24.4±12.5) U/d(P<0.001);the level of FPG declined from (9.48±3.38) mmol/L to (7.19±1.60) mmol/L(P<0.001); 2hPG declined from (14.2±6.29) mmol/L to (11.0±3.52) mmol/L(P<0.001);HbA1c declined from (8.69±1.88)% to (7.45±0.72)%(P<0.001) with no side effect. There were no statistical difference in the levels of glucagon and C-peptide before and after treatment.ConclusionsSaxagliptin combined with basal insulin used in elderly type 2 diabetes accompanying hypoglycemia is safe and effective.

saxagliptin; basal insulin; hypoglycemia; type 2 diabetes

210018江蘇省南京市，南京市玄武醫院內分泌科(楊軼青，陶然，江慧，劉洋)；210028江蘇省南京市，南京市玄武區紅山社區衛生服務中心(蔣慧君)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.09.019

2016-09-27)