脂肪來源干細胞在慢性創面愈合中作用的研究進展

衛傳元， 顧建英

復旦大學附屬中山醫院整形外科，上海 200032

·綜述·

脂肪來源干細胞在慢性創面愈合中作用的研究進展

衛傳元， 顧建英*

復旦大學附屬中山醫院整形外科，上海 200032

慢性創面難愈或不愈是目前整形外科亟待解決的難題。脂肪來源干細胞(adipose-derived stem cells, ADSCs)除具有與其他間充質來源干細胞類似的性質外，還具有取材方便、來源充足及體型雕塑等優點，成為近年來再生醫學領域的研究熱點。大量研究表明，ADSCs可通過多種機制促進慢性創面愈合，被認為是一種非常有前景的治療策略。因此，本文就ADSCs的分離純化及其在慢性創面修復中的作用機制等作一綜述。

慢性創面；脂肪來源干細胞；旁分泌；誘導分化

1 慢性創面與慢性創面愈合

隨著現代社會的發展和生活方式的轉變，人口老齡化加劇，人類疾病譜發生了顯著改變，創面難愈或不愈的發生率逐年增高。慢性創面在美國影響著約650萬患者，每年用于治療慢性創面的費用高達250億美元[1]。我國住院患者中慢性創面發生率約1.7‰[2]。慢性創面一般不會威脅生命，但由于病程長達數月甚至數年、數十年，嚴重影響患者生活質量，給其家庭和社會帶來沉重的護理與經濟負擔[3]。此外，由于慢性創面常伴有感染，可導致膿毒癥等并發癥，不僅加重原發病甚至危及患者生命，包括燒傷在內的各種創傷、創面問題已高居人口死因中的第4位。因此，如何尋找更為合理的治療方案，已成為整形外科乃至整個醫療領域亟待解決的問題。

創面愈合，指體內外因素使皮膚等組織出現離斷或缺損后的修復過程，大致可分為止血期、炎癥期、增生期、重塑期4個階段[4]。對于正常愈合過程，上述4個階段必須以正確的順序在特定的時間內完成[5]。然而，臨床上很多創面未能按照正常愈合進程在規定時間內完成，超過6～8周即可認為慢性創面愈合不良。其病因復雜多樣，臨床上90%常見于糖尿病皮膚潰瘍、靜脈性潰瘍、褥瘡、燒傷或外傷后殘余創面等。

在大多數慢性創面中，組織修復過程常停滯在炎癥階段，導致炎癥細胞及其分泌的炎癥因子過度產生，借此可以計數嗜中性粒細胞來檢測慢性創面的產生或存在。過多的炎癥細胞可導致基質金屬蛋白酶(MMPs)的分泌進而降解細胞外基質(ECM)，并可導致轉化生長因子-β(TGF-β)、血小板源性生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)等的大量丟失。此外，隨著慢性創面持續暴露于外界環境中，表面含有的病原微生物也將隨之增加，當每克組織中超過105時，便會嚴重影響創面愈合進程。而且病原微生物及其產物可包埋于創面形成生物膜，而影響抗生素的治療效果。可見，急慢性創面有著明顯不同的致病機制和修復原理，因此在治療上也應有針對性的處理方案。然而，目前臨床上并未完全將這兩者區分開來，而是將急性創面的常規治療手段直接應用于慢性創面，如清創后采用局部皮瓣修復等，雖然可以迅速解決皮損的閉合問題，且取得不錯的治療效果，但部分難治性創面因血供較差而影響皮瓣的存活，且給患者帶來較大的二次創傷。因此，尋找更為合理的治療手段顯得尤為重要。高壓氧療、負壓吸引等措施被發現有利于創面修復，但這些只是改善局部微環境或針對某一環節進行治療，難以取得顯而易見的臨床效果。脂肪干細胞具有自我復制和多向分化潛能，并能分泌多種細胞因子而在慢性創面中發揮重要而廣泛的作用，因此受到廣泛關注。

2 脂肪來源干細胞的概念及來源

Rodbell等[6]于20世紀60年代便開始從脂肪組織中分離細胞，然而由于技術等因素并未發現干細胞的存在。隨著分離技術的不斷改進，2001年Zuk等[7]通過免疫熒光和流式細胞術發現，脂肪組織中存在著具有黏附特性的多向分化潛能干細胞亞群，并命名為脂肪組織提取細胞(processed lipoaspirate, PLA)。2002年，該研究團隊再次從脂肪組織中分離并證實了干細胞的存在，正式命名為脂肪來源干細胞[8]，從此揭開干細胞研究的新篇章。

一般將脂肪組織經過酶消化法處理，并高速離心分離出來的細胞稱為血管基質成分(SVF)，包括脂肪前體細胞、成纖維細胞、內皮細胞及多種免疫細胞等，脂肪來源干細胞僅占其中的約10%。可見，脂肪來源干細胞是從SVF中提取出來的具有自我更新和多向分化潛能的間充質干細胞。ADSCs提取在局麻下即可進行，操作簡單、對供區創傷小、含量豐富。1 g脂肪組織可提取約5×103個ADSCs，而相同質量的骨髓僅可提取約10個骨髓干細胞[9]。脂肪來源干細胞具有類似骨髓干細胞的形態、表面標志及分化特性，在體內環境下可定向分化為各個胚層的多種細胞，并可分泌多種細胞因子、生長因子，從而促進創面愈合。與皮膚替代物和局部皮瓣等各種傳統方法相比，脂肪干細胞治療操作簡單、耗時少，并且可以減少手術給患者帶來的二次創傷。因此，2001年以來脂肪干細胞便成為再生醫學中的研究熱點，并備受關注。

3 脂肪干細胞的表面抗原和分離純化

Zuk等[8]通過流式細胞術和免疫熒光化學發現ADSCs表面表達CD13、CD29、CD44、CD71、CD90、CD105、STRO-1，不表達內皮、造血細胞系表面抗原CD14、CD16、CD31、CD34、CD45、CD56、CD62e、CD104。而此后各個實驗室給出的結果卻不盡相同，這可能與ADSCs提取部位[10]、傳代次數[11]及細胞所處微環境[12]等有關，其中微環境的改變可能是致使脂肪來源干細胞表面抗原發生改變的最主要因素。多年來，國內外學者致力于發現ADSCs特異性表面抗原，國際細胞治療協會于2006年宣布ADSCs表達的表面抗原是CD31-/CD34+/CD45-[13]；而國際脂肪應用技術協會于2013年宣布體內剛分離的原代ADSCs表達的表面抗原為CD31-/CD34+/CD45-/CD235a-，體外培養的ADSCs表達CD31-/CD34+/CD45-/ CD73+/CD90+/CD105+[14]。

脂肪組織中ADSCs含量較低且分離純度不理想[15]，因此如何獲得足量、純度高的脂肪來源干細胞尤為重要，且是進一步研究與應用的首要前提。目前大多數分離方式是根據ADSCs貼壁生長特性、多種標記物的表達及多向分化潛能進行分離純化，常用的方式包括以下幾種。

3.1 酶消化分離法 用消化酶將脂肪組織中雜質去除，然后通過過濾、離心等步驟除去上層脂肪細胞和油脂，從而獲得ADSCs。該法操作過程簡單，對細胞損傷小，可以快速得到大量活細胞。Jiang等[16]通過該法從脂肪組織中分離得到ADSCs，經培養得到典型的長梭形細胞，并表達干細胞表面抗原如CD29、CD44、CD105等。然而，消化酶或多或少對脂肪來源干細胞的活性產生一定影響，且該法獲取的ADSCs常伴有脂肪前體細胞、成纖維細胞、內皮細胞等。

3.2 組織塊貼壁法 將適宜大小的脂肪塊貼附在培養瓶周壁進行培養，從而分離出具有貼壁特性的脂肪來源干細胞。劉琴等[17]采用該法從兔脂肪組織中分離培養ADSCs，并對其干細胞表型、誘導分化能力進行了證實，認為該法可以減少操作步驟、去除過于細小的脂肪粒，且不需使用各種消化酶，不會影響細胞活性，因而是目前較為常用的一種分離方法。

3.3 吸附柱法 2010年，Ito等[18]首次從無紡織物組成的吸附裝置中分離出骨髓干細胞，且證明能夠表達干細胞表面抗原。2014年，Doi等[19]參照上述方法將抽取的脂肪組織液體部分通過吸附柱，使具有貼壁特性的ADSCs吸附于其中，再將其接種培養而獲得。該法雖然避免了消化酶的使用，但是僅限于抽取脂肪組織的液體部分，因而抽取效率較低。

3.4 免疫磁珠分選法 該法將特異免疫反應和磁珠的磁響應性相結合，利用免疫納米磁顆粒包被脂肪來源干細胞的特異性抗體，形成“細胞-抗原-抗體-磁珠”復合物，再通過消磁處理將CMC篩選出來。Gierloff等[20]使用該法從大鼠脂肪組織中分離出具有各種表面抗原的ADSCs，并通過對比發現其中的CD29+干細胞亞群具有更強的誘導分化能力。通過這種方法可以獲得較純的干細胞，但由于缺乏特異性表面抗原，且該方法成本高、分離后細胞容易污染，因而其使用受到限制。

通過組織塊貼壁法分離出來的ADSCs含量高于膠原酶消化法，且兩者獲得的ADSCs在細胞活性、誘導分化能力無顯著差異。若能進一步解決脂肪組織如何更好地貼附于培養瓶周壁的問題，那么組織塊貼壁法將成為一種很有前景的分離純化方法。國外已經制造出多種脂肪來源干細胞自動分離裝置，如Cytori、Celution、Maxstem等。其中Cytori已經被美國食品與藥物監督管理局(FDA)批準，可將分離時間縮短至2 h以內，獲得的細胞可直接應用于患者，并已經應用于治療慢性心衰、急性心梗等，而在慢性創面中的應用還有待進一步的研究報告。此外，提取部位及提取方式也都會對ADSCs的提取效率產生影響。下腹部和大腿內側是提取ADSCs的最佳部位，能獲得較高濃度的脂肪來源干細胞，且抽吸比切取能獲得更多的脂肪來源干細胞，保存24 h后前者能獲得更高存活率。

4 ADSCs促進慢性創面愈合的作用及機制

ADSCs可參與炎癥反應、細胞增殖、基質沉積等創面修復的幾乎所有過程，而且可通過多種機制來發揮這些作用，如誘導多向分化、旁分泌各種因子、調節免疫炎癥、促進血管化、抗菌作用、改善瘢痕等，因而在臨床上得到廣泛應用，如Jo等[21]用ADSCs治療面部皮膚的缺損、Marino等[22]用ADSCs治療下肢慢性潰瘍，且都取得了不錯的治療效果。下面將ADSCs在慢性創面愈合中的作用機制進行綜述。

4.1 誘導分化作用 ADSCs首先被發現具有多向分化潛能，可定向分化為中胚層的各種細胞，如脂肪細胞、成骨細胞、成軟骨細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞等；在特定培養條件下，也可跨胚層分化為內胚層細胞(如胰腺細胞)和外胚層細胞(視網膜細胞)。ADSCs促進創面修復的這一特性使其在減少排異反應的同時，更符合機體修復的生理特性。盡管如此，實際存活的干細胞含量非常有限，因此大多數研究者認為這一作用在創面愈合中不占主要地位。

4.2 旁分泌作用 越來越多研究[23]表明，ADSCs幾乎可以分泌所有參與正常創面愈合的生長因子，如血管內皮生長因子、表皮生長因子等，且在慢性創面的缺氧環境中可以進一步促進這些生長因子的釋放，因而ADSCs的旁分泌機制在慢性創面愈合中發揮著重要作用。Kim等[24]研究發現，ADSCs條件培養基可以促進真皮成纖維細胞遷移并增加Ⅰ型膠原的分泌；通過動物體內研究發現ADSCs可以顯著減少傷口面積并加速邊緣上皮形成。ADSCs上清液中含有的細胞因子和生長因子，按其作用機制可分為以下幾類：促血管生成、促造血、促炎癥、抑制炎癥、趨化因子等(表1)。

表1 ADSCs旁分泌的細胞因子

4.3 調節炎癥反應 在創面愈合的炎癥期，炎性細胞一方面可以清除壞死的組織細胞，吞噬創面中的病原微生物，同時釋放大量中性粒細胞、單核/巨噬細胞等的趨化因子來放大炎癥反應，從而增強局部抗感染能力。

創面難愈或不愈的一個原因就是，炎癥期過后，本該結束的炎癥反應持續存在，使其陷入停滯的愈合過程。而ADSCs可以抑制過度的炎癥反應，減少促炎性因子TNF、IFN-γ的分泌，增加抗炎性因子IL-10、IL-4的分泌[32]，發揮在創面愈合中的抗炎作用。這一特性，可以重新啟動陷入停滯狀態的炎癥階段，從而進入創面愈合的下一時期。結果提示ADSCs調節炎癥反應具有動態時序性，在不同時期通過分泌不同炎癥因子來管理炎癥反應。

4.4 免疫調節和免疫抑制作用 ADSCs通過細胞間直接接觸和旁分泌細胞因子等機制發揮免疫抑制作用，其分泌的細胞因子包括TGF-β、HGF、IL-10、IDO、NO等。Yaez等[33]研究發現，ADSCs可以通過抑制樹突狀細胞亞群成熟、減少活性T淋巴細胞增殖、改變二者的細胞因子分泌譜來發揮免疫抑制作用，且其中PGE2通過抑制T細胞增殖和減少促炎性細胞因子的釋放而發揮極其重要的作用。此外，近年來研究[34]發現ADSCs能夠上調調節性T細胞，抑制炎性巨噬細胞的激活[35]并促進M1型巨噬細胞轉化為M2型巨噬細胞等[36]，來發揮降低免疫反應、促進創面愈合的作用。目前臨床性試驗研究已證實ADSCs可用于治療移植物抗宿主病、結腸炎、關節炎等免疫系統相關疾病。García-arranz等[37]利用同種異體ADSCs治療克羅恩病相關性直腸陰道瘺，其中60%的未絕食患者獲得了痊愈，被證實是一種安全可行的治療方法。

4.5 促進血管化 ADSCs分泌的VEGF、bFGF、Ang-1、HGF、TGF-β、PDGF等促血管生成細胞因子可促進肉芽組織中血管新生，改善局部血流灌注，促進缺血部位的組織修復，縮短愈合時間并提高效率[26]。體外實驗中，ADSCs上清液能夠明顯促進血管內皮細胞增殖并加速血管管狀結構的形成[38]。同時，ADSCs在特定誘導條件下可以分化為血管內皮細胞和平滑肌細胞。Altman等[39]建立糖尿病小鼠創面模型證實了這一觀點，通過對照實驗發現ADSCs可向血管內皮表型分化，增加創面局部血管密度。

4.6 抗菌活性 慢性創面由于病程較長常伴有病原微生物存在，且大量的微生物及其產物可在其表面形成生物膜，抗生素治療無法獲得滿意的療效。ADSCs具有抗菌作用，這對清除傷口的病原微生物至關重要。其抗菌作用主要通過2種途徑：直接分泌具有抗菌作用的細胞因子，如抗菌肽LL-37；間接通過創面愈合的炎癥期放大局部炎癥反應，從而增強局部抗感染能力。

4.7 改善瘢痕 慢性創面的另一問題便是瘢痕形成。由于炎癥期的持續存在，刺激成纖維細胞過度增生，從而導致瘢痕異常增生。通過研究發現，在慢性創面局部應用ADSCs后，可明顯改善瘢痕形成。Yun等[40]建立早期瘢痕模型，通過設置對照發現局部注射ADSCs不僅可縮小瘢痕面積，還能夠改善瘢痕顏色和柔韌性，并發現這一效應是通過降低肥大細胞活性、抑制TGF-β對成纖維細胞的作用、增加基質金屬蛋白酶表達而實現的。

5 小結與展望

慢性創面難愈或不愈發生率逐年增高，已經引起了世界范圍的廣泛關注。ADSCs除具有一般間充質干細胞的特性外，還具有取材方便、含量豐富、體型雕塑等優勢，因而被廣泛研究并應用于慢性創面愈合中。ADSCs可通過旁分泌細胞因子、誘導多向分化、調節免疫炎癥、促進血管化進程等多種機制來促進創面愈合，并在大量基礎及臨床研究中證實了ADSCs的這一作用。

然而，在對文獻回顧的過程中仍然發現了許多問題：(1)目前對ADSCs的研究主要來自動物模型，而鼠、兔等動物與人體皮膚結構層次差異較大，因此應建立更為相似的創面模型來驗證ADSCs促進創面愈合這一作用。(2)ADSCs的大多數表面標志物已被發現，包括CD31-/CD34+/ CD45-等，但是這些表面抗原在骨髓來源干細胞、基質細胞、成纖維細胞、部分胚胎干細胞和血管內皮細胞上或多或少有表達，尚未發現ADSCs特有的標志物，因此ADSCs依然須通過檢測其貼壁特性、多向分化潛能及多種標志物的表達來分離純化。(3)ADSCs雖然來源豐富、易于獲取，但是移植于創面后存活率較低，加上部分ADSCs移植于新環境后分泌功能減弱或發生遷移，最后可以有效利用的ADSCs并不多。也有研究將SVF應用于創面，且能獲得比直接應用ADSCs更好的臨床效果，這一結果有待于進一步的對照試驗加以驗證。(4)具有自我復制和多向分化潛能的ADSCs與腫瘤的形成和發展密切相關，長時間培養的ADSCs能導致免疫缺陷小鼠腫瘤形成，ADSCs在臨床應用中的致瘤性不愈等問題仍有待進一步的研究證實。(5)慢性創面不愈等問題主要威脅伴有糖尿病等慢性病的老年人，而ADSCs的附著和增殖能力隨著供體年齡的增長而逐漸減低，因此必須解決這一問題，才能更好地發揮ADSCs促進創面愈合的作用。

綜上所述，盡管ADSCs在慢性創面愈合中的研究已經取得一定的進展，但是仍有許多問題有待解決。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Effect of adipose-derived stem cells in chronic wound healing: research progress

WEI Chuan-yuan, GU Jian-ying*

Department of Plastic Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Chronic wound is a major challenge in plastic surgery and the whole medical field. The way to promote wound healing is a matter to be solved urgently. Adipose-derived stem cells (ADSCs), compared to other mesenchymal stem cells，have the advantages of convenient material, adequate source and poise sculpture, and have become a hotspot in the field of regenerative medicine in recent years. A large number of studies have shown that ADSCs can promote chronic wound healing through a variety of mechanisms and are considered to be a promising treatment strategy. In this paper, the isolation and purification, the mechanism and application of ADSCs in chronic wounds were reviewed.

chronic wound; adipose-derived stem cells; paracrine; induced differentiation

R 628

A

2017-04-24 [接受日期] 2017-05-18

復旦大學附屬中山醫院院內科研課題 (2016ZSFZ62). Supported by Fund of Zhongshan Hospital, Fudan University (2016ZSFZ62).

衛傳元，碩士生. E-mail: 16211210042@fudan.edu.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-60268029, E-mail: gu.jianying@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170324