microRNA對藥物體內過程調控的研究進展

李 輝，芮建中

(中國人民解放軍南京總醫院藥理科，江蘇 南京 210002)

microRNA對藥物體內過程調控的研究進展

李 輝，芮建中

(中國人民解放軍南京總醫院藥理科，江蘇 南京 210002)

藥物的體內過程需經一系列的生物轉化和轉運途徑，依賴于藥物代謝酶和轉運體的參與。而個體對同一藥物的代謝、轉運能力存在差異，這一差異不能完全用藥物基因組學解釋。microRNA作為表觀遺傳修飾的一個重要方面，是對傳統遺傳學的強有力補充。人體內多種藥物代謝酶和轉運體均受到不同的microRNA調控，同一microRNA又可同時調控不同的代謝酶或(和)轉運體，二者均提示microRNA極有可能實現較為廣泛的宏觀調控。該文分別從microRNA對藥物代謝酶的調控、對藥物轉運體的調控以及同時調控代謝酶及轉運體的microRNA三個方向綜合分析，為研究藥物個體差異提出一個極好的切入點，并為合理用藥和個體化醫療提供理論基礎。

microRNA；表觀遺傳學；藥物代謝酶；藥物轉運體；個體差異；合理用藥

藥物進入機體后，需經過一系列的體內過程方可到達靶標位置發揮其藥理作用，這一生物轉化和轉運過程依賴于體內的藥物代謝酶和藥物轉運體。藥物代謝酶介導代謝消除，轉運體則參與藥物的吸收、分布和排泄，二者共同調控藥物的體內過程；一旦發生改變，極有可能影響到藥物與靶標的結合，最終造成藥理和毒理上的變化。因此，研究個體間藥物代謝酶和轉運體的差異對于確保安全、有效用藥極為重要，也受到醫藥工作者的廣泛關注。

遺傳多態性是影響基因表達的一個重要因素，也由此興起了藥物基因組學，其從基因表達的源頭(即轉錄模板)上揭示了基因表達差異的原因；對其研究能部分解釋某些病患在治療劑量下出現藥物療效不足(如氯吡格雷)或毒性反應(如別嘌呤醇)等，為個體化醫療提供理論基礎。但遺傳多態性與機體對藥物應答的差異并不完全等同，基因表達不僅受“質”(即表達為活性高或低的蛋白)的影響，同時還受“量” (即表達或不表達蛋白，蛋白表達量的高低)的調控，后者可定義為表觀遺傳學調控，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、microRNA、染色體重塑等。microRNA作為一類短的非編碼RNA，結合于mRNA 3′UTR區介導其降解或阻斷蛋白翻譯，是除遺傳多態性外又一重要的調控機制。目前對microRNA在藥物體內過程中的研究尚處于起步階段，對其深入探討有助于進一步了解藥物應答和體內處置過程，為個體化醫療提供更多的理論依據。

1 microRNA的基本特點

microRNA為一類長約22個核苷酸的非編碼單鏈RNA，可調控哺乳動物體內60%以上蛋白編碼基因的活性，并參與幾乎所有已知的細胞過程。成熟microRNA在胞質內與其他分子共同組裝為microRNA誘導的沉默復合體，通過堿基互補識別mRNA 3′UTR區的microRNA反應元件并與其結合，阻斷蛋白翻譯或直接降解mRNA。兩種調控方式的阻斷能力和阻斷時間尚不明確，但部分研究認為，microRNA對蛋白翻譯的阻斷要早于mRNA降解，microRNA通過轉錄后調控基因表達可能更依賴于體內蛋白的多寡，而不是mRNA的含量[1]。

microRNA高度保守，其表達也具有細胞、組織特異性和時序性[2]。miR-171在擬南芥的花序、花組織中高表達，而莖葉組織中則無表達，提示microRNA的表達和分布可能決定了其功能的組織特異性。miR-1、miR-8、miR-12在果蠅幼蟲期含量急劇增加，并在成蟲期維持在較高水平，而所有階段均存在的miR-9、miR-11含量急劇下降，提示不同microRNA在不同時期表達并發揮不同的調控功能。microRNA表達的時間、空間特異性在藥物代謝過程中也可能發揮了其獨特的作用。

2 microRNA調控體內I相、Ⅱ相代謝酶

藥物進入體內后一般需經兩相代謝過程。I相代謝反應包括氧化、還原、羥化、水解等，在代謝酶作用下藥物由非極性脂溶性化合物轉化為極性且水溶性較高的代謝物，藥物失活(如華法林)或由前體藥物轉化為具有活性的代謝產物(如氯吡格雷)；后經II相代謝酶催化，將代謝產物或未經I相代謝反應的藥物與內源性極性小分子共價結合，結合產物活性降低、極性增加且易于被排出。

細胞色素P450酶系(cytochrome P450，CYP450)為主要的I相代謝酶，受到多種microRNA調控[3-5](Tab 1)。

CYP2家族是哺乳動物體內最大的CYP家族，其中CYP2C9、CYP2C19的個體間差異受到臨床和基礎工作者的廣泛關注。CYP2C19是藥物基因組學研究相對多的一類基因，但在解釋機體間藥物代謝差異時仍存在不足。RNA電泳遷移實驗證實miR-29a-3p可靶定并直接結合CYP2C19轉錄本，HepaRG細胞內誘導miR-29a-3p高表達下調CYP2C19，并與人肝臟組織二者表達負相關[6]，這可能是對藥物基因組學的一個補充。CYP2C9參與代謝多種治療窗窄的藥物，如華法林、苯妥英，其表達受到miR-128-3p、miR-130b直接調控。細胞內轉染miR-128-3p抑制CYP2C9的表達，化學誘導miR-128-3p上調或下調會引起CYP2C9表達的反向變化；HepaRG細胞轉染miR-130b模擬物明顯降低CYP450的表達，并可使其總體活性下降30%，而報告基因實驗則為miR-130b結合CYP2C9 3′UTR區提供了直接證據[1]。

Tab 1 The microRNAs regulating drug-metabolizing enzymes

CYP3A4是目前認為含量最豐富、臨床十分重要的藥物代謝酶，廣泛分布在人類肝臟、腸道，50%以上經代謝消除的藥物受其調控。維生素D3處理人腫瘤細胞時，miR-27b、miR-298均可直接作用于CYP3A4 3′UTR區，并以此調節其表達[1]。肝臟miR-34a與CYP3A4表達負相關，男性肝臟miR-34a多于女性，而CYP3A4表達量則相反[7]。microRNA對CYP3A的調控機制有助于解釋為什么轉基因小鼠會出現CYP3A4的組織特異性表達。

主要在肝臟和腸黏膜層進行的II相結合反應同樣受到多種microRNA調控 (Tab 1)。位于多數器官的內質網內的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase，UGT)是主要的II相代謝酶，可特異性代謝多種內源性底物、環境中的毒性物質、藥物(對乙酰氨基酚、阿片類、苯二氮類、非甾體抗炎藥)等。UGT1A亞型的表達具有較高的個體差異。 HuH-7細胞內轉染miR-491-3p模擬物抑制UGT1A1、1A3、1A6 mRNA表達，抑制miR-491-3p時則UGT1A1 mRNA明顯增加；與不表達miR-491-3p的肝組織相比，UGT1A3、UGT1A6 mRNA明顯增加[1]。miR-216b可與UGT2B7、2B4、2B10結合，過表達miR-216b模擬物抑制HuH-7細胞內UGT2B7、2B10和Hep3B細胞內UGT2B4、2B10 mRNA、蛋白表達；而抑制內源性miR-216b則結果相反[8]。

某一特定藥物代謝酶受到多種microRNA調控的同時，同一microRNA也會調控不同的藥物代謝酶。CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 3′UTR區均含有miR-103、miR-107識別區域[1]，提示二者可能在轉錄后調節整個CYP2C家族。同樣，miR-126-5p可分別靶定CYP2A3、CYP2A6，并調控各自的表達[9]。microRNA還會同時調控不同的亞家族，miR-128可分別作用于CYP2C9、CYP2D6 3′UTR區，參與各自的體內過程[1,10]；高度保守的miR-27b直接作用于多個CYP基因，包括CYP1B1、CYP3A4[1]。絕大多數藥物的體內代謝并不受到單一藥物代謝酶的影響，而是受到多種代謝酶的同時調控，microRNA同時參與多種代謝酶的調控為研究該類藥物的體內調控過程提供了新的研究角度，對其深入了解有可能進一步解釋藥物代謝個體間差異的原因。

3 microRNA調控體內藥物轉運體

藥物轉運體在控制藥物體內暴露量方面同樣發揮極其重要的作用。作為一類跨膜蛋白，轉運體介導藥物和異生物質穿過生物屏障，參與藥物的吸收、組織分布、排泄過程；同時，肝臟轉運體也決定了有多少藥物可以與肝臟的藥物代謝酶發生相互作用，其在調控腸道藥物和營養物質的吸收、腎小管對藥物及其代謝產物的分泌和重吸收方面的重要性越來越受到人們的重視。人體內主要的轉運體可分為兩個亞家族，ATP結合級聯(ATP-binding cassette，ABC)轉運體和溶質載體(solute carrier，SLC)轉運體，該兩類轉運體同樣受到microRNA調控(Tab 2)。

P-糖蛋白(P-glycoprotein，ABCB1/P-gp)轉運體為ABC轉運體的重要組成成分，作為一類藥物外排蛋白，在多藥耐藥的發生發展中起到重要作用，發揮“門戶”作用。miR-19a/b上調減少胃癌對化療藥物的敏感性，通過增加P-gp而加速化療藥物外排[1]。胃癌中miR-27b/CCNG1/p53/miR-508-5p軸通過靶定ABCB1、ZNRD1逆轉多藥耐藥，對化療敏感的組織miR-27b、miR-508-5p高表達提示二者可用于臨床逆轉多藥耐藥[11]。在乳腺癌中，miR-298通過下調P-gp增加耐藥細胞對阿霉素的敏感性[12]，miR-873則通過ABCB1調節乳腺癌細胞對順鉑、紫杉醇的敏感性[13]；乳腺癌細胞轉染miR-200c增加其對表柔比星化療敏感性，ABCB1 mRNA、P-gp表達降低[1]。

ABCG2/BCRP為另一類耐藥蛋白。miR-328可直接作用于ABCG2 3′UTR區，MCF-7藥物敏感和耐藥細胞內二者表達量負相關； MCF-7耐藥細胞內轉染miR-328表達載體后ABCG2蛋白表達量降低，而轉染拮抗劑則使其升高；ABCG2表達量的變化與其3′UTR、蛋白編碼區轉錄本含量正相關，提示miR-328通過調控mRNA降解干預蛋白表達[1]。耐米托蒽醌細胞內miR-487a表達下降；miR-487a可直接結合BCRP 3′UTR區負調控BCRP mRNA及蛋白，增加細胞內米托蒽醌蓄積，逆轉乳腺癌的多藥耐藥；而抑制miR-487a則相反，增加BCRP表達誘導細胞耐藥[14]。

SLC轉運體為人體內另一類藥物轉運體，可將多種分子轉移通過細胞膜。miR-193a-3p通過下調SLC15A1/PEPT1而降低腸道微生物菌群的炎癥作用[15]。miR-124靶定SLC16A1/MCT1，下調其mRNA、蛋白，miR-124/SLC16A1通路可能會成為成神經管細胞瘤新的治療靶標[1]。

與藥物代謝酶類似，不同藥物轉運體會受到同一microRNA調控。miR-21通過調節多藥耐藥相關基因逆轉肺癌的多藥耐藥，包括ABCB1/P-gp、ABCG2/BCRP[16]。let-7不同亞型會對不同的ABC發揮抑制作用，如let-7a與ABCC5、let-7a/e/g/i與ABCC10、let-7c與ABCC2、let-7g與ABCB1[1,17]。miR-124在翻譯水平抑制ABCC4表達，且可靶定SLC16A1，下調其mRNA、蛋白[1]。miR-129-5p直接結合ABCB1、ABCC5、ABCG1 mRNA[18]，而miR-135b則可作用于ABCA1、ABCE1[19]。miR-145會對包括ABCB1、 ABCC1、ABCE1、ABCG2在內的多種ABC蛋白發揮調控作用[1,19]。減少miR-205對ABCA2、ABCA5的抑制作用可介導E2F1相關的藥物耐受[20]。這提示，microRNA可通過同時調控多種轉運體發揮宏觀調控功能。

4 microRNA同時調控藥物代謝酶和轉運體

某一特定的microRNA除單獨作用于藥物代謝酶或轉運體外，還可同時對二者發揮調控作用。

miR-21作用于CYP1A1參與藥物代謝的同時，還會改變P-gp調控腫瘤細胞的耐藥性[1]。let-7除作用于多種ABC轉運體外，仍會降低CYP2J2酶活而增強細胞凋亡[1]。CYP2D6、ABCA1、 ABCC5均具有miR-101結合位點并受到后者負性調控[10,19]。過量表達miR-122下調多藥耐藥相關基因ABCB1、 ABCC及II相代謝酶 GST-π等，調節肝癌細胞對化療藥物的敏感性[21]。腎細胞轉染miR-125b模擬物降低CYP24A1 mRNA、蛋白，而耐藥的食道癌細胞內異常表達的miR-125a-5p在轉錄后負調控ABCC3[1,22]。miR-128可作用于兩類代謝酶CYP2C9、CYP2D6，而在卵巢癌、乳腺癌內通過下調ABCC5在化療藥物的耐受中發揮作用[1,10]。乳腺癌細胞內miR-130b、miR-186表達情況與ABCB1、GST-π mRNA相反，miR-130b還可作用于CYP2C9參與藥物代謝過程；雙熒光報告基因實驗表明，miR-186可與ABCB1 3′UTR區結合，轉染miR-186下調ABCB1、GST-π mRNA和蛋白[23-24]。miR-133a、miR-133b 可通過GST-π 3′UTR負調控其表達，肝細胞癌HepG2細胞轉染miR-133a下調ABCC1使細胞對阿霉素敏感[25]。黑色素瘤細胞過量表達miR-200c，明顯降低ABCB1、ABCG2、ABCG5表達，后者表達增高會逆轉miR-200c誘導的黑色素瘤細胞增殖、遷移能力[14]；而CYP1B1作為miR-200c的功能性靶標可介導腫瘤細胞對多西紫杉醇的耐藥[26]。miR-212可靶定CYP2E1、ABCG2 3′UTR區，負調控二者表達[1,27]。維生素D處理人腫瘤細胞時，miR-27b直接參與CYP3A4的表達調控，胃癌中miR-27b/CCNG1/p53/miR-508-5p軸靶定ABCB1、ZNRD1逆轉多藥耐藥[1]。miR-29a、miR-29b沉默胰島β細胞SLC16A1， 而HepaRG細胞內誘導miR-29a-3p高表達會下調CYP2C19[1,6]。肝臟內miR-34a與CYP3A4負相關，而骨肉瘤組織中miR-34b直接靶定ABCB1，誘導細胞凋亡，并增加細胞對化療藥物的敏感性[7,28]。耐藥的食道癌細胞內miR-378a-3p表達異常，轉錄后負調控ABCC3；CYP2E1 3′UTR區含有miR-378結合元件，在翻譯后抑制CYP2E1[1,22]。

Tab 2 The microRNAs regulating drug transporters

藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程需藥物代謝酶和轉運體的共同參與，是影響個體間藥物體內過程差異的重要因素；而特定microRNA同時從兩個角度參與到某一藥物的體內處置過程，提示microRNA可能會成為研究藥物個體差異的一個極好的切入點，能夠實現較為廣泛的宏觀調控。

5 總結與展望

microRNA是調控機體狀態的重要因素，能夠通過調節蛋白編碼基因的表達和其他表觀遺傳調控因子而參與多項體內過程，包括發育、細胞增殖、細胞分化、血細胞生成、免疫應答、應激、細胞凋亡、細胞死亡、細胞因子生成、神經退行性變、腫瘤形成等。人體內microRNA的表達狀況及水平受到多種因素調控，包括運動、飲食、疾病狀態等，能夠一定程度上反映個體的機體狀況，是對藥物基因組學的有力補充，因此對其研究有助于進一步了解個體間差異。

有關microRNA對于藥物處置作用的研究尚屬一全新領域，雖然目前研究相對較少，但不斷有數據證實microRNA確實參與調控藥物體內處置過程[33,4,29-31]。microRNA與藥物代謝酶、轉運體之間可發揮交互調控作用，通過分別從microRNA對藥物代謝酶的調控、對藥物轉運體的調控以及同時調控代謝酶及轉運體的microRNA三個方向綜合分析發現，一種藥物在體內可能同時受到幾種藥物代謝酶、轉運體影響，一種代謝酶或轉運體會受到多種microRNA或其他因素調控，因此，一個亟需解決的難題是microRNA如何特異地調控藥物處置。此外，目前的數據主要來源于細胞、體外組織模型，而在某種特定生理條件下，microRNA是否能明顯影響代謝酶或轉運體的表達?microRNA是否會造成藥物處置的個體間差異？這些問題均要求研究人員采用更為復雜的動物模型和實驗方法進行深入研究。

目前對藥物代謝個體差異的研究集中于基因的多態性，而microRNA作為調控基因表達極為重要的因素，可補充藥物基因組學在解釋個體差異方面的不足，為合理用藥提供新的更完善的理論基礎。此外，對腫瘤的研究結果顯示，microRNA參與腫瘤的發生發展并參與體內耐藥過程，因此，不僅可以作為疾病診斷和預后的潛在生物標志物，還可作為治療靶標開發新的腫瘤治療藥物或降低耐藥行為。總之，隨著對microRNA在藥物體內過程研究的深入，有望實現人類對個體間差異的進一步了解，為合理用藥和個體化用藥提供理論基礎。

[1] Yu A M, Tian Y, Tu M J, et al. MicroRNA pharmacoepigenetics: posttranscriptional regulation mechanisms behind variable drug disposition and strategy to develop more effective therapy[J].DrugMetabDispos, 2016,44(3): 308-19.

[2] 王曉鈺, 于 曦, 王 燕, 等. MicroRNAs:過敏性疾病的潛在新靶點[J]. 中國藥理學通報, 2016,32(5): 616-9.

[2] Wang X Y, Yu X, Wang Y, et al. MicroRNAs: potential new targets for allergic diseases[J].ChinPharmacolBull, 2016,32(5): 616-9.

[3] Yu A M, Pan Y Z. Noncoding microRNAs: small RNAs play a big role in regulation of ADME[J]?ActaPharmaSinB, 2012,2(2): 93-101.

[4] Chen Y, Xiao J, Zhang X, et al. MicroRNAs as key mediators of hepatic detoxification[J].Toxicology, 2016, 368-369: 80-90.

[5] Xie F, Ding X, Zhang Q Y. An update on the role of intestinal cytochrome P450 enzymes in drug disposition[J].ActaPharmSinB, 2016,6(5): 374-83.

[6] Yu D, Green B, Tolleson W H, et al. MicroRNA hsa-miR-29a-3p modulates CYP2C19 in human liver cells[J].BiochemPharmacol, 2015,98(1): 215-23.

[7] Lamba V, Ghodke Y, Guan W, et al. microRNA-34a is associated with expression of key hepatic transcription factors and cytochromes P450[J].BiochemBiophysResCommun, 2014,445(2): 404-11.

[8] Dluzen D F, Sutliff A, Chen G, et al. Regulation of UGT2B expression and activity by miR-216b in liver cancer cell lines[J].JPharmacolExpTher, 2016,359(1):182-93.

[9] Nakano M, Fukushima Y, Yokota S, et al. CYP2A7 pseudogene transcript affects CYP2A6 expression in human liver by acting as a decoy for miR-126[J].DrugMetabDispos, 2015,43(5): 703-12.

[10] Li J, Xie M, Wang X, et al. Sex hormones regulate cerebral drug metabolism via brain miRNAs: down-regulation of brain CYP2D by androgens reduces the analgesic effects of tramadol[J].BrJPharmacol, 2015,172(19): 4639-54.

[11] Deng Y, Bai H, Hu H. rs11671784 G/A variation in miR-27a decreases chemo-sensitivity of bladder cancer by decreasing miR-27a and increasing the target RUNX-1 expression[J].BiochemBiophysResCommun, 2015,458(2): 321-7.

[12] Bao L, Hazari S, Mehra S, et al. Increased expression of P-glycoprotein and doxorubicin chemoresistance of metastatic breast cancer is regulated by miR-298[J].AmJPathol, 2012,180(6): 2490-503.

[13] Wu D D, Li X S, Meng X N, et al. MicroRNA-873 mediates multidrug resistance in ovarian cancer cells by targeting ABCB1[J].TumourBiol, 2016,37(8):10499-506.

[14] Ma M T, He M, Wang Y, et al. MiR-487a resensitizes mitoxantrone(MX)-resistant breast cancer cells (MCF-7/MX) to MX by targeting breast cancer resistance protein(BCRP/ABCG2)[J].CancerLett, 2013,339(1): 107-15.

[15] Dai X, Chen X, Chen Q, et al. MicroRNA-193a-3p reduces intestinal inflammation in response to microbiota via down-regulation of colonic PepT1[J].JBiolChem, 2015,290(26): 16099-115.

[16] Dong Z, Ren L, Lin L, et al. Effect of microRNA-21 on multidrug resistance reversal in A549/DDP human lung cancer cells[J].MolMedRep, 2015,11(1): 682-90.

[17] Boyerinas B, Park S M, Murmann A E, et al. Let-7 modulates acquired resistance of ovarian cancer to Taxanes via IMP-1-mediated stabilization of multidrug resistance 1[J].IntJCancer, 2012,130(8): 1787-97.

[18] Wu Q, Yang Z, Xia L, et al. Methylation of miR-129-5p CpG island modulates multi-drug resistance in gastric cancer by targeting ABC transporters[J].Oncotarget, 2014,5(22): 11552-63.

[19] Borel F, Han R, Visser A, et al. Adenosine triphosphate-binding cassette transporter genes up-regulation in untreated hepatocellular carcinoma is mediated by cellular microRNAs[J].Hepatology, 2012,55(3): 821-32.

[20] Alla V, Kowtharapu B S, Engelmann D, et al. E2F1 confers anticancer drug resistance by targeting ABC transporter family members and Bcl-2 via the p73/DNp73-miR-205 circuitry[J].CellCycle, 2012,11(16): 3067-78.

[21] Xu Y, Xia F, Ma L, et al. MicroRNA-122 sensitizes HCC cancer cells to adriamycin and vincristine through modulating expression of MDR and inducing cell cycle arrest[J].CancerLett, 2011,310(2): 160-9.

[22] Hummel R, Sie C, Watson D I, et al. MicroRNA signatures in chemotherapy resistant esophageal cancer cell lines[J].WorldJGastroenterol, 2014,20(40): 14904-12.

[23] Sun K X, Jiao J W, Chen S, et al. MicroRNA-186 induces sensitivity of ovarian cancer cells to paclitaxel and cisplatin by targeting ABCB1[J].JOvarianRes, 2015,8: 80.

[24] Zong C, Wang J, Shi T M. MicroRNA 130b enhances drug resistance in human ovarian cancer cells[J].TumourBiol, 2014,35(12): 12151-6.

[25] Ma J, Wang T, Guo R, et al. Involvement of miR-133a and miR-326 in ADM resistance of HepG2 through modulating expression of ABCC1[J].JDrugTarget, 2015,23(6): 519-24.

[26] Chang I, Mitsui Y, Fukuhara S, et al. Loss of miR-200c up-regulates CYP1B1 and confers docetaxel resistance in renal cell carcinoma[J].Oncotarget, 2015,6(10): 7774-87.

[27] Shukla U, Tumma N, Gratsch T, et al. Insights into insulin-mediated regulation of CYP2E1: miR-132/-212 targeting of CYP2E1 and role of phosphatidylinositol 3-kinase, Akt(protein kinase B), mammalian target of rapamycin signaling in regulating miR-132/-212 and miR-122/-181a expression in primary cultured rat hepatocytes[J].DrugMetabDispos, 2013,41(10): 1769-77.

[28] Zhou Y, Zhao R H, Tseng K F, et al. Sirolimus induces apoptosis and reverses multidrug resistance in human osteosarcoma cells in vitro via increasing microRNA-34b expression[J].ActaPharmacolSin, 2016,37(4): 519-29.

[29] Yu A M. Role of microRNAs in the regulation of drug metabolism and disposition[J].ExpertOpinDrugMetabToxicol, 2009,5(12): 1513-28.

[30] Pogribny I P, Beland F A. Role of microRNAs in the regulation of drug metabolism and disposition genes in diabetes and liver disease[J].ExpertOpinDrugMetabToxicol, 2013,9(6): 713-24.

[31] Peng L, Zhong X. Epigenetic regulation of drug metabolism and transport[J].ActaPharmSinB, 2015,5(2): 106-12.

TheresearchprogressofmicroRNAonregulationofdrugdispositioninvivo

LI Hui, RUI Jian-zhong

(DeptofPharmacology,NanjingGeneralHospitalofPLA,Nanjing210002,China)

The disposition of drug in vivo is subjected to a series of biotransformation and transport, depending on the involvement of drug-metabolizing enzymes and transporters. However, the individual capacity varies when metabolizing and transporting the same drug, and pharmacogenomics has trouble in completely explaining the differences. microRNA, a key aspect of epigenetic modifications, is a powerful complement to traditional genetics. Emerging evidences have confirmed that drug-metabolizing enzymes and transporters be controlled by different microRNAs, and the same microRNA also regulates several drug-metabolizing enzymes or/and transporters simultaneously. All of these researches infer that microRNAs are likely to realize the comprehensive macro-regulation of gene expression. The further study of microRNAs maybe a suitable point to research the interindividual variability in disposition of drugs, and it provides a theoretical basis for rational use of drug and individualized medicine.

microRNA; epigenetics; drug-metabolizing enzyme; drug transporter; interindividual variability; rational use of drug

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.10.004

A

：1001-1978(2017)10-1345-05

R-05；R342.2；R345.99；R394.2；R969.1；R969.3

時間：2017-9-5 9:25 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170905.0925.008.html

2017-05-15,

2017-07-20

李 輝(1985-)，女，博士，主管藥師，研究方向：臨床藥理學，Tel:025-80860196,E-mail：lihuiwzsszx@163.com； 芮建中(1964-)，男，博士，副主任藥師，研究方向：臨床藥理學，通訊作者，E-mail：ruijianzhong@126.com