欖香烯注射液聯合吉非替尼改善表皮生長因子受體突變非小細胞肺癌晚期患者免疫功能及生活質量的效果

周云，萬丹影，錢曉倩，江皓，馮建國

(1.浙江省腫瘤醫院腫瘤研究所,杭州 310022;2.浙江醫院腫瘤科)

·論著·

欖香烯注射液聯合吉非替尼改善表皮生長因子受體突變非小細胞肺癌晚期患者免疫功能及生活質量的效果

周云1，萬丹影1，錢曉倩1，江皓2，馮建國1

(1.浙江省腫瘤醫院腫瘤研究所,杭州 310022;2.浙江醫院腫瘤科)

目的研究欖香烯注射液聯合吉非替尼對表皮生長因子受體(EGFR)突變晚期非小細胞肺癌患者免疫功能及生活質量的影響。方法120例晚期非小細胞肺癌患者采用隨機數字表法分為治療組和對照組各60例，治療組采用欖香烯注射液聯合吉非替尼，對照組采用吉非替尼治療。4周后分別觀察兩組治療前后機體免疫狀態及生活質量的變化。結果治療組總有效率83.3%，對照組總有效率78.3%(P>0.05)。治療組較對照組CD8+細胞率明顯下降，CD4+/CD8+細胞比例上升(P<0.05)，治療組患者卡氏評分、食欲及體質量明顯優于對照組(P<0.05)。結論欖香烯注射液可增強晚期非小細胞肺癌患者免疫功能，改善體力狀況及生活質量。

肺腫瘤；半萜類；受體,表皮生長因子；老年人

肺癌惡性程度高，是主要致死的惡性腫瘤之一。非小細胞肺癌約占肺癌患者總數的4/5，其中大部分患者在確診時已屬晚期，并伴有局部腫瘤侵犯和重要臟器的遠處轉移，嚴重影響患者的生活質量，預后差。非小細胞肺癌患者體質狀況不佳、免疫力低下，往往難以耐受化療，促進機體免疫功能恢復對延長患者生存和提高生存質量具有重要意義[1-2]。

欖香烯注射液是國家二類新藥，具有明確的抗癌活性，其中β-欖香烯為主要成分。大量文獻[3-7]研究表明，欖香烯注射液療效確切，抗瘤譜廣，對肺癌等多種惡性腫瘤均具有較好的抗腫瘤作用，能較好地抑制腫瘤細胞的生長、增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，逆轉耐藥，放射增敏，增強機體免疫功能等[8-11]。筆者采用欖香烯注射液聯合吉非替尼治療表皮生長因子受體(EGFR)突變晚期非小細胞肺癌患者，取得較好療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2010年6月至2016年12月浙江省腫瘤醫院的120例非小細胞肺癌晚期患者。男72例，女48例；年齡66～79歲，平均(73.0±2.5)歲。所有病例經病理確診為不可手術的IV期肺癌，病理類型均為腺癌，EGFR突變檢測陽性，所有患者卡氏評分>60分，預計生存時間>3個月。120例患者采用隨機數字表法分為治療組和對照組，每組60例。兩組患者性別、年齡、體力狀況評分等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組采用欖香烯注射液聯合吉非替尼治療，對照組采用吉非替尼治療。治療組采用欖香烯注射液(大連金港制藥有限公司生產)600 mg加入5%葡萄糖溶液中靜滴，1次/日，聯合吉非替尼片(阿斯利康公司生產)250 mg口服，1次/日。對照組采用吉非替尼250 mg口服，1次/日。治療4周后評價療效。患者均簽署知情同意書,研究方案經浙江省腫瘤醫院醫學倫理委員會批準。

1.3 療效標準 按WHO實體瘤近期客觀療效標準,完全緩解(CR) :所有可測量病灶消失,至少維持4周;部分緩解(PR) :可測病灶縮小50%以上,至少維持4周;穩定(SD) :可測病灶縮小<50%或增大<25%,至少維持4周;進展(PD) :可測病灶增大>25%或出現新病灶。以CR加PR為有效(RR) 。

T細胞亞群檢測：分別在治療前后抽取外周靜脈血，流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+細胞率和CD4+/CD8+比例。

生活質量：采用歐洲癌癥研究及治療組織生活質量核心量表(EORTC-QLQ-C30)和肺癌生活質量量表13(QLQ-LC13)以及卡氏評分標準評分[12-14]。

1.4 統計學處理 應用SPSS14.0軟件進行統計學處理，等級資料采用秩和檢驗，計量資料采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 治療組有效率83.3%，對照組有效率78.3%。兩組有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：與對照組有效率比較，aP>0.05

2.2 T細胞亞群變化 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義，治療后兩組CD3+、CD4+無明顯變化，CD8+明顯下降，CD4+/CD8+比例上升，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。2.3 兩組患者卡氏評分、食欲及體質量比較 見表3。

2.4 治療前后兩組EORTC-QLQ-C30及QLQ-LC13各領域評分 見表4。

表2 兩組治療前后T細胞亞群變化

注：與對照組比較，aP<0.05

表3 兩組患者生活質量評分比較(例)

注：與對照組比較，aP<0.05

表4 兩組患者治療前后EORTC-QLQ-C30及QLQ-LC13評分分)

注：與治療前比較，aP<0.05

3 討論

吉非替尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑，是EGFR突變非小細胞肺癌的主要治療手段，能改善肺癌患者的生活質量，并能明顯延長腫瘤復發及生存時間，但由于晚期非小細胞肺癌患者尤其是老年甚至高齡患者的免疫功能減弱，抗腫瘤治療容易引起或加重免疫功能紊亂，對患者生活質量產生不良影響[15]。因此，在抗腫瘤治療過程中，保護或增強機體免疫功能具有重要意義。

β-欖香烯是一種半萜類化合物，目前廣泛應用于臨床，治療各種惡性腫瘤，并取得較好療效。體外實驗顯示β-欖香烯能直接抑制腫瘤細胞生長，臨床試驗也證實β-欖香烯能增強惡性腫瘤患者的免疫功能，并且副作用小，耐受性好。研究報道顯示欖香烯主要通過肺臟代謝，在肺組織當中的濃度非常高，因此適用于晚期肺癌患者尤其是老年或高齡的非小細胞肺癌患者，在提高免疫及生活質量、延長腫瘤復發轉移及生存時間等方面具有明顯的優勢[16]。研究顯示，β-欖香烯能誘導和促進腫瘤細胞凋亡，與上調P21基因、Bax凋亡蛋白、激活caspase-3，下調抗凋亡基因Bcl-2、Survivin 表達，抑制端粒酶活性及mTOR,HIF-1A,Pak1信號通路等途徑有關[4-6,11]。同時，β-欖香烯具有顯著的抗腫瘤免疫效應，動物實驗顯示β-欖香烯能提高荷瘤裸鼠的T淋巴細胞功能，促進化療荷瘤鼠NK 細胞活性和IL-2 產生能力，增強免疫相關因子表達及抗原遞呈作用。β-欖香烯與免疫治療DC疫苗聯合使用能夠明顯抑制裸鼠肝癌移植瘤生長，并促進脾細胞增殖和分泌干擾素[17]。臨床研究也表明，欖香烯注射液聯合化療能明顯提高肺癌患者近期治療有效率和生存率，降低腫瘤耐藥，提高化療藥物的療效，增強機體免疫力，提高生存質量[18-19]。

本研究應用欖香烯注射液聯合吉非替尼治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，結果顯示，欖香烯可下調CD8+細胞比率，上調CD4+/CD8+比例，調節T細胞亞群，使晚期肺癌患者的免疫功能得到恢復。同時，欖香烯可改善患者臨床癥狀，明顯提高生活質量評分，改善患者體力狀況，食欲及體力增加。歐洲癌癥研究及治療組織制定的EORTC-QLQ-C30是目前最有效評價癌癥患者生活質量的國際通用量表，作為醫療結局綜合指標和評定工具廣泛應用于各種惡性腫瘤患者生活質量的評估。本研究結果提示，欖香烯治療后EORTC-QLQ-C30中功能領域和癥狀領域，QLQ-LC13中肺癌癥狀評分低于治療前,并且與對照組相比，差異有統計學意義,而對照組肺癌癥狀評分高于治療前。治療組EORTC-QLQ-C30總體健康狀況領域評分顯著高于治療前,且顯著高于對照組。欖香烯注射液能顯著改善老年晚期肺癌患者機體免疫功能，提高生活質量，配合靶向藥物使用，無不良反應產生，具有較好的耐受性，值得進一步研究。

[1] 張正華,魏大中,徐美清,等.老年非小細胞肺癌患者術后生存期的研究[J].中國臨床保健雜志,2010,13(2):158-160.

[2] 王峰,胡世蓮,沈干,等.氨基酸營養干預對非小細胞肺癌患者生活質量的影響[J].中國臨床保健雜志,2009,12(6):561-563.

[3] XU HB,ZHENG LP,LI L,et al.Elemene,one ingredient of a Chinese herb,against malignant tumors:a literature-based meta-analysis[J].Cancer Invest,2013,31(2):156-166.

[4] TONG E,XU Y,LI G,et al.The effects of β-elemene on the expression of mTOR,HIF-1A,survivin in lung adenocarcinoma A549 cell[J].Afr J Tradit Complement Altern Med,2013,10(4):18-23.

[5] LIU JS,HE SC,ZHANG ZL,et al.Anticancer effects of β-elemene in gastric cancer cells and its potential underlying proteins:a proteomic study[J].Oncol Rep,2014,32(6):2635-2647.

[6] GONG M,LIU Y,ZHANG J,et al.β-elemene inhibits cell proliferation by regulating the expression and activity of topoisomerases Ⅰ and Ⅱα in human hepatocarcinoma hepg-2 cells[J/OL].Biomed Res Int,2015:153987[2017-02-20].https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26221582.

[7] CHEN M,ZHANG J,YU S,et al.Anti-lung-cancer activity and liposome-based delivery systems of β-elemene[J/OL].Evid Based Complement Alternat Med,2012:259523[2017-02-20].https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Anti-Lung-Cancer+Activity+and+Liposome-Based+Delivery+Systems+of+β-Elemene.

[8] LI QQ,WANG G,HUANG F,et al.Sensitization of lung cancer cells to cisplatin by β-elemene is mediated through blockade of cell cycle progression:antitumor efficacies of β-elemene and its synthetic analogs[J].Med Oncol,2013,30(1):488.

[9] ZHANG GN,ASHBY CR JR,ZHANG YK,et al.The reversal of antineoplastic drug resistance in cancer cells by β-elemene[J].Chin J Cancer,2015,34(3):45.

[10] ZHANG J,ZHANG HD,YAO YF,et al.β-elemene reverses chemoresistance of breast cancer cells by reducing resistance transmission via exosomes[J].Cell Physiol Biochem,2015,36(6):2274-2286.

[11] LI QQ,LEE RX,LIANG H,et al.β-elemene enhances susceptibility to cisplatin in resistant ovarian carcinoma cells via downregulation of ERCC-1 and XIAP and inactivation of JNK[J].Int J Oncol,2013,43(3):721-728.

[12] LIU JS,CHE XM,CHANG S,et al.β-elemene enhances the radiosensitivity of gastric cancer cells by inhibiting Pak1 activation[J].World J Gastroenterol,2015,21(34):9945-9956.

[13] 萬崇華,陳明清,張燦珍,等.癌癥患者生命質量測定量表EORTC QLQ-C30中文版評介[J].實用腫瘤雜志，2005,20(4):353-355.

[14] 程曉麟,遲金為,周德明.肺癌患者生活質量影響因素評估：EORTC QLQ-C30 QLQ-LC13[J].中國癌癥研究(英文版),2003,15(4):290-299.

[15] 張進川,李洪霞,張東,等.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌療效分析[J].中國臨床保健雜志,2007,10(6):563-565.

[16] 王暉，武曉楠，李琳.欖香烯注射液聯合紫杉醇加卡鉑治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].現代腫瘤醫學,2012,20(5):978-980.

[17] 沈洪，倪菲菲.β-欖香烯抗腫瘤免疫效應的研究進展[J].分子診斷與治療雜志,2014,6(1):57-61.

[18] 劉俊莉,李瑞霞,郭治,等.欖香烯聯合NP 方案綜合治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].實用癌癥雜志,2015,30(2):201-204.

[19] 宋春青，張志國，盧元麗，等.欖香烯聯合吉西他濱及順鉑治療晚期非小細胞肺癌68 例分析[J].現代腫瘤醫學,2012,20(11):2303-2304.

EffectofelemeneinjectioncombinedwithgefitinibonimmunefunctionandlifequalityofadvancedelderlungcancerpatientswithEGFRmutant

ZhouYun*,WanDanying,QianXiaoqian,JiangHao,FengJianguo

(*CancerResearchInstitute,ZhejiangCancerHospital,Hangzhou310022,China)

ObjectiveTo explore the effect of Elemene injection combined with Gefitinib on immune function and life quality of advanced elder lung cancer patients with EGFR mutant.Method120 patients were randomly divided into two groups.The treatment group with 60 patients were treated with Elemene injection and Gefitinib while the control group with 60 patients were treated with Gefitinib only.After 4 weeks,the changes on immune function and life quality were recorded.ResultCompared with control group,the rate of CD8+cells decreased but CD4+/CD8+increased significantly in treatment group(P<0.05).There were significant differences in KPS,appetite and body weight between two groups(P<0.05).ConclusionElemene injection can enhance immune function and improve life quality in elder patients with advanced lung cancer.

Lung neoplasms；Hemiterpenes；Receptor,epidermal growth factor；Aged

R734.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.05.006

2017-03-10)

浙江省醫藥衛生科研項目(2013KYA028,2015KYA035);浙江省自然基金項目(LY13H160028)

周云，技師，Email:mdtlab@zjcc.org.cn