利妥昔單抗治療視神經脊髓炎的有效性及安全性分析

劉會星

河南省直第三人民醫院神經內科一病區，河南 鄭州 450006

·論著臨床診治·

利妥昔單抗治療視神經脊髓炎的有效性及安全性分析

劉會星

河南省直第三人民醫院神經內科一病區，河南 鄭州 450006

目的探討利妥昔單抗對視神經脊髓炎患者的治療效果，并分析其安全性。方法視神經脊髓炎患者65例，隨機分為研究組25例，對照組40例。研究組在急性期激素沖擊治療的基礎上，緩解期給予利妥昔單抗治療。對照組給予激素沖擊治療，緩解期給予環磷酰胺靜滴。治療前及治療8周后行EDSS部分子項目評分，進行肌力檢查、中國視力表檢查、日常生活活動能力評定，觀察利妥昔單抗治療后的不良反應。隨訪1 a，了解有無復發。結果治療8周后，研究組肌力、視力、日常生活活動能力明顯提高，優于對照組(P<0.05)。研究組EDSS部分子項目評分變化及功能恢復均明顯優于對照組(P<0.05)。研究組用藥后未出現嚴重不良反應。隨訪1 a，研究組復發率明顯低于對照組。結論利妥昔單抗聯合激素沖擊治療視神經脊髓炎效果顯著，明顯改善患者視力及神經功能，降低致殘率，提高日常生活能力，且安全有效，顯著降低復發率。

視神經脊髓炎；利妥昔單抗；功能改善；復發率；安全性

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)又稱Devic病，可同時或相繼累及視神經和脊髓[1]，癥狀重，復發率高，復發型患者預后較差。尋找有效的治療藥物改善癥狀，并減少復發，具有重大現實意義。視神經脊髓炎治療分為急性期治療和緩解期治療。相關研究表明，利妥昔單抗(RTX)治NMO能有效改善癥狀、減少復發、延緩殘疾的進展。本研究選擇2013-09—2015-09在我院神經內科住院及出院后再次入院進行完整治療方案的視神經脊髓炎患者65例，對其臨床資料進行隨機對照研究，以尋找有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1研究對象選擇2013-09—2015-09在我院神經內科住院及出院后再次入院進行完整治療方案的視神經脊髓炎患者65例，男18例，女47例，年齡16～63歲。視神經炎和急性脊髓炎同時起病20例(30.7%)，急性橫貫性或不全橫貫性脊髓炎起病31例(47.7%)；視神經炎為首發癥狀14例(21.6%)?；颊呋蚣覍倬炇鹬橥鈺S機分為2組：研究組25例，男7例，女18例，年齡(36.9±6.8)歲，視力(3.5±0.1)，Barthel指數15±5，肌力2.1±0.9，感覺障礙3.7±1.2，括約肌功能2.7±0.9；對照組40例，男11例，女29例，年齡(38.8±7.2)歲，視力(3.9±0.1)，Barthel指數20±5，肌力2.3±1.1，感覺障礙3.0±0.8，括約肌功能2.3±1.1。2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均完成全部研究，無失訪或退出患者。

入組標準：符合Wingerchuk 2006年修訂的NMO診斷標準[2]：(1)必要條件：①急性脊髓炎；②視神經炎。(2)支持條件：①脊髓磁共振檢查異常病灶延伸3個椎體節段以上；②頭顱MRI不符合MS的2010 McDonald診斷標準；③NMO-IgG血清學檢測即AQP4陽性。具備2個必要條件和至少2個支持條件，可確診為NMO。

排除標準：(1)有意識障礙、癡呆、各種精神病患者及不能合作；(2)視覺誘發電位VEP異常，但無視神經炎臨床表現；(3)具有脊髓損傷臨床表現，脊髓影像學檢查無責任病灶；(4)有嚴重心腦血管疾病或肝腎功能損害，不能耐受激素及免疫抑制劑治療；(5)妊娠或近期有妊娠要求，不愿接受激素及免疫抑制劑治療。

1.2研究方法

1.2.1 基礎治療：入選患者均給予小牛血去物蛋白提取注射液、牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液等治療，病情穩定后給予必要的康復治療。

1.2.2 常規免疫治療：2組均給予急性期激素沖擊治療，甲潑尼龍琥珀酸鈉初始劑量1 000 mg/d，靜滴，階梯劑量依次減半，減到120 mg后再治療3 d，改為醋酸潑尼松60 mg口服，逐漸減量，每周減5 mg，直至減到5～10 mg維持；給予氯化鉀緩釋片、碳酸鈣D3片、奧美拉唑腸溶膠囊口服，預防激素不良反應。對照組緩解期給予環磷酰胺200 mg靜滴，每周1次，應用4周，給予鹽酸美司鈉靜滴，防止發生急性出血性膀胱炎。

1.2.3 生物靶向治療：研究組在激素沖擊治療的基礎上，給予生物靶向治療，利妥昔單抗按體表面積375 mg/m2靜滴，1次/周，300～600 mg/次，連用4周。給予布洛芬緩釋膠囊、西替利嗪片口服，奧美拉唑、昂丹司瓊靜脈注射預防不良反應。

體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體質量(kg)-0.152 9。

1.3評估指標評定治療前和治療8周后肌力、視力、日常生活活動能力、錐體系功能、大腦功能、視覺和視神經功能、腦干功能、感覺功能、膀胱直腸功能。

徒手肌力檢查法(MMT)評定肌力：0級：完全癱瘓；1級：輕微肌肉收縮；2級：能在床上平移；3級：能抵抗重力做關節全范圍運動；4級：能抵抗重力、抵抗中等阻力運動；5級：正常。國際標準視力表測試視力，換算為中國視力表記錄數值。改良Barthel指數評定日常生活活動能力喪失的程度[3]，100分：完全生活自理；60分以上：基本可自理；40～59分：需要幫助；20～39分：需要很大幫助；20分以下：生活完全需要幫助。擴展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)評定治療效果[4]，EDSS評分對中樞神經8個功能區進行評價，從0～10分，選取錐體系功能、大腦功能、視覺和視神經功能、腦干功能、感覺功能、膀胱直腸功能作為評價標準。隨訪1 a，定期做頭顱及脊柱磁共振檢查，定期到眼科做眼底檢查，VEP及OCT檢查，無失訪。

2 結果

2.1 2組治療前后肌力、視力評分、改良Barthel指數評分比較治療8周后，2組肌力、視力評分、改良Barthel指數評分明顯提高，且研究組優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后肌力、視力評分、改良Barthel指數評分

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2 2組治療前后EDSS部分子項目功能評分變化比較2組錐體系功能與腦干功能恢復良好，差異有統計學意義(P<0.01)；視覺功能及膀胱直腸功能恢復較好，差異有統計學意義(P<0.05)；大腦功能與感覺功能恢復較差，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后EDSS部分子項目功能評分變化分)

2.3 2組復發率比較研究組與對照組比較，復發率明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組復發率比較 [n(%)]

2.4安全性分析研究組首次靜滴利妥昔單抗后部分出現輕度不良反應，發生于首次靜滴1 h內。1例低熱，1例皮膚瘙癢及惡心、干嘔、消化不良；減慢滴速、給予對癥處理后癥狀完全緩解。隨后3周治療時未再出現不良反應。

3 討論

NMO是免疫介導的視神經和脊髓同時或相繼受累的急性或亞急性原發性中樞神經系統炎性脫髓鞘疾?。籒MO病灶好發的部位與AQP4分布區域大體一致[5]。

視神經脊髓炎患者可在數小時或數日內出現視力喪失，嚴重時失明，可引起輕癱、截癱或四肢癱瘓，感覺異常，尿便障礙，累及頸髓可出現呼吸衰竭死亡。癥狀可完全緩解，也可能持續數日或數月，嚴重時會遺留永久性肢體癱瘓。對視神經脊髓炎患者首先要迅速控制癥狀，同時要延長發作間歇期，減少復發，有效提高生活自理能力。NMO急性期以大劑量激素沖擊為主。對激素不敏感和快速進展型患者，可采用血漿置換或免疫球蛋白(IVIG)沖擊治療。緩解期治療主要是使用免疫抑制劑減少復發[7]，降低致殘率，多應用硫唑嘌呤(azathioprine)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)治療，但效果不十分滿意。近年來利妥昔單抗的臨床應用逐年增加，并取得一定的治療效果[8]。視神經脊髓炎譜系疾病是B細胞介導、體液免疫為主的自身免疫病[9]；利妥昔單抗直接攻擊表面表達CD20分子的B淋巴細胞，主要調控以下機制[10]：(1)補體依賴的細胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)；(2)抗體依賴的細胞介導的細胞毒性(antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)；(3)CD20誘導的B細胞凋亡，最終使與其結合的B淋巴細胞被清除，抑制體內免疫反應。

利妥昔單抗常見的不良反應包括：(1)發熱、頸痛、胸痛、輸液部位疼痛；(2)高血壓、體位性低血壓、心律失常；(3)頭痛、頭暈；(4)蕁麻疹、血管性水腫。本實驗研究組首次靜滴利妥昔單抗后部分出現輕度不良反應，發生于首次靜滴1 h內。

本研究結果表明，激素沖擊治療并聯合應用利妥昔單抗，能明顯改善視神經脊髓炎患者各項身體功能，降低致殘率，減少后期復發，無嚴重不良反應，值得臨床推廣使用。圖1為初次胸髓異常信號，圖2為復發頸髓異常信號，為二次發作，使用利妥昔單抗治療后隨訪1 a無復發。

圖1 初次胸髓異常信號

圖2 復發頸髓異常信號

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(收稿2017-04-11)

責任編輯：王喜梅

Theefficacyandsafetyofrituximabinthetreatmentofneuromyelitisoptica

LiuHuixing

TheThirdPeople’sHospitalofHenanProvince，Zhengzhou450006，China

ObjectiveTo evaluation the clinical therapeutic effect and safety of rituximab in patients with neuromyelitis optica.MethodsA total of 65 patients with neuromyelitis optica were randomly divided into research group (25 cases) and control group (40 cases).All the patients signed the informed consent before treatment.The research group was treated with rituximab in the remission phase，on the basis of acute phase hormone shock therapy.The control group was treated with hormone shock therapy，and giving Cyclophosphamide intravenous drip.The EDSS part component score，unarmed strength check，the ability to assess China's eye examination，daily life activities，and adverse reactions in the two groups before and 8 weeks after treatment were assessed.We conducted 1 year follow up to understand the occurrence in the two groups.ResultsAfter 8 weeks treatment，the strength，vision，daily life activities ability of research group were improved，and better than the control group(P<0.05).The EDSS part component score change and functional recovery of research group was better than that of control group (P<0.05).TRX does not appear serious adverse reactions.The research group had a lower occurrence rate than the control group in the 1 year follow-up.ConclusionThe effect of RTX combined hormone shock treatment in NMO was remarkable，can significantly improve the patient's vision and neural function，reduce morbidity and improve the ability of daily life.Treatment process is safe and can significantly reduce the recurrence rate.

Neuromyelitis optica；Rituximab；Function improvement；Recurrence rate；Security

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.16.018

劉會星(1978-)，男，碩士，副主任醫師。研究方向：神經免疫脫髓鞘。Email：18838293365@139.com

R745.4

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1673-5110(2017)16-0059-04