神經精神性狼瘡認知功能改變機制及結構和功能MRI研究進展

陳大捷，陸加明，張鑫，張冰

神經精神性狼瘡認知功能改變機制及結構和功能MRI研究進展

陳大捷，陸加明，張鑫，張冰*

25%～75%的系統性紅斑狼瘡患者中存在中樞神經系統受累，尤其是腦，可產生各種神經精神癥狀，而且有證據表明嗅覺和認知功能改變可能早于神經精神癥狀的發生，因此有助于對狼瘡腦病的早期診斷。近年來，隨著各種功能MRI技術的發展，對系統性紅斑狼瘡的診斷、評估以及疾病的發生發展有重要價值。作者就系統性紅斑狼瘡患者在嗅覺和認知方面的改變，以及結構和功能MRI在其中的應用展開綜述。

紅斑狼瘡，系統性；嗅覺；認知；磁共振成像

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是慢性的、潛在致命的、可導致多臟器損傷的自身免疫性疾病[1]。當SLE累及中樞神經系統時，稱為神經精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)。神經精神癥狀的出現會使患者生活質量降低，且預后不良。相較于一般人群，NPSLE的死亡率增加了10倍[2]。因此，對SLE神經精神并發癥的早期診斷對提高NPSLE患者的預后及生存率顯得尤為重要。近年來，MRI在早期檢測嗅覺神經環路、腦結構和功能異常方面發揮出突出的優勢，因此，本文就SLE的認知功能改變機制、嗅覺功能的改變、結構和功能MRI在NPSLE中的研究進展進行綜述。

1 NPSLE患者認知功能的改變機制

NPSLE是免疫因素與多種因素綜合作用的結果，發病機制與自身抗體介導的神經元損傷、血管病變以及凝血障礙有關[3]。其中抗神經元抗體、抗磷脂抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體可能與以上表現關系更密切[4]。抗核糖體P蛋白抗體是最先報道的與NPSLE相關的抗體，尤其是與精神病相關[5]。認知障礙在SLE患者中較為常見，在應用諸如斯坦福-比內特智力測試(the Stanford–Binet intelligence test)，威奇勒成人智力量表(the Wechsler adult intelligence scale)，復雜注意力任務和模式比較任務(the complex attention task and the pattern comparison task)等測試時，發病率從21%到80%不等[6]。

美國風濕病協會(ACR)提出的NPSLE19種精神癥狀中，認知障礙是中樞神經系統的表現之一。歐洲風濕病防治聯合會(EULAR)將NPSLE分為局灶性和彌漫性兩大類，認知障礙屬于彌漫性NPSLE的表現之一。在SLE的自身抗體中，抗磷脂抗體被認為是NPSLE最相關的危險因素，是導致NPSLE認知障礙的一個潛在因素，在體外實驗中發現，抗磷脂抗體可與中樞神經細胞結合。抗核糖體P蛋白抗體可以識別海馬、扣帶回和梨狀皮層的神經細胞，將抗核糖體P蛋白抗體注入健康小鼠的腦血管內可使其產生抑郁樣行為。抗核糖體P蛋白抗體可使Ca2+迅速持續內流和小鼠神經細胞凋亡，死亡的神經細胞主要集中在海馬等特定腦區。在NPSLE中，NO途徑作為一種應激因素，可直接損傷神經組織，當大量產生時，NO通過各種機制(包括神經傳遞相關的N-甲基-D-天冬氨酸受體的亞硝基化)來引發神經元的細胞死亡[7]。這些炎癥介質和自身抗體可能影響了NPSLE認知功能。

2 SLE嗅覺功能改變的解剖生理機制

嗅腦包括接受和整合嗅覺沖動的那一部分腦區，即嗅球、嗅束、嗅前核、嗅結節、嗅紋、部分杏仁體和部分梨狀皮層。人的嗅區為假復層纖毛柱狀上皮，主要由嗅神經元、支持細胞和基底細胞3種類型的細胞組成[8]。嗅黏膜內的嗅細胞產生嗅覺沖動，它的中樞突組成嗅神經，與嗅球內的僧帽細胞以及部分刷狀細胞的樹突構成突觸小體，這兩種細胞的軸突形成嗅束。嗅束的部分纖維經外側嗅紋，以其終支或側支止于梨狀前區、杏仁周區和杏仁體的皮質內側核；另一部分纖維經內側嗅紋，終于前穿質和隔區，參與邊緣系統；還有一部分纖維經前連合終于對側嗅紋和對側的杏仁體，完成兩側的聯系。

Katzav等[9]將抗核糖體P蛋白抗體直接注入到老鼠腦內，可使老鼠嗅覺功能減退。抗核糖體P蛋白抗體特征性地黏附于大腦中與嗅覺相關的結構中，即海馬、扣帶回和梨狀皮質。由于上述區域也包括與抑郁有關的邊緣系統，很大程度上提示自身抗體是情感改變的一個原因[10]。有趣的是這些老鼠對薄荷醇并沒有任何反應，這個行為與抑郁癥的表現一致，這也說明抑郁樣的行為和嗅覺之間存在某種聯系。Shoenfeld等[11]對50例SLE患者和50名年齡和性別相匹配的對照組進行Sniffin'Sticks嗅覺心理物理測試方法來評估他們的嗅覺功能，發現SLE患者中有46%嗅覺功能減退，對照組中只有25%，而嗅覺的缺失只存在于SLE患者中，同時SLE患者嗅覺的減退與疾病的活動性以及中樞神經系統受累程度有關。MRI發現邊緣系統和嗅覺功能區(杏仁核和海馬)受累，這為臨床的發現提供了解剖上的支持。雖然嗅覺障礙在SLE中的發生機制尚未完全明確，但由此推斷可能與自身免疫有關。然而，不能忽視一些藥物可以改變氣味的接收。例如，廣泛用于治療SLE的羥化氯喹可以引起味覺和嗅覺的改變[12]。Cavaco等[13]發現在嗅覺的辨別實驗中，NPSLE患者對氣味的辨別能力存在缺陷，而且NPSLE和非神經精神性狼瘡(non-NPSLE)患者在嗅覺辨別實驗中的得分存在顯著性差異(P=0.012)。作者認為這個結果與之前嚙齒動物模型中腦特異性抗體誘導的嗅覺功能障礙是相一致的，說明免疫系統、中樞神經系統和嗅覺系統之間是緊密聯系的。

3 結構和功能MRI在NPSLE中的應用

3.1 基于體素的形態學測量

基于體素的形態學測量(voxel based morphometry，VBM)通過將每個體素的容積與全腦做比較，來評估腦局部差異，具有組織特異性。Cagnoli等[14]比較了NPSLE、non-NPSLE和健康對照組三組之間灰質體積的變化，發現NPSLE和non-NPSLE組都出現了多個腦區灰質的萎縮，雙側丘腦的萎縮最顯著，楔前葉、枕葉和中央前回腦區也有萎縮，表明SLE患者在病程的早期就已經出現了神經損傷。但兩組后海馬旁回的灰質體積均有増加，且NPSLE組更明顯，研究者認為這種局部灰質的增加可能是由神經修復導致的。

3.2 彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以在活體內觀察白質纖維，在顯示白質微結構中較傳統MR序列的分辨率更高。常用的參數包括：表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)、各項異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均彌散率(mean diffusivity，MD)、徑向彌散率(radial diffusivity，RD)、軸向彌散率(axial diffusivity，AD)。Shapira-Lichter等[15]使用DTI方法對10名non-NPSLE患者和正常對照組進行胼胝體和扣帶回纖維束的重建，結果發現與正常對照組相比，non-NPSLE患者胼胝體細分后的5個片段以及左側扣帶回降部的MD值增加。胼胝體和左側扣帶回增加的MD值可能表示組織結構受損或者這些纖維束的完整性降低，鑒于左側海馬在語言記憶中的重要作用，左側扣帶回的損傷可能是SLE患者在語言測試中表現較差的原因。Schmid-Wilcke等[16]使用基于纖維骨架的空間統計分析(Tract-Based Spatial Statistics，TBSS)的方法比較了NPSLE、non-NPSLE及正常對照組間腦白質的結構，結果發現NPSLE和non-NPSLE與正常對照組相比都出現了部分腦白質區FA值的下降，并且下降部分的區域以前額葉為主，表明區域性白質完整性的破壞不僅發生于NPSLE也發生于non-NPSLE，只是NPSLE組下降程度是non-NPSLE組的2倍。最近的一項研究也使用了TBSS的方法來評估SLE患者和正常對照組間腦白質完整性的差異，結果發現同對照組相比，SLE患者總體的FA值降低，降低的區域主要在右上放射冠、右上縱束、胼胝體、右額枕下束和右鉤束[17]。同時SLE患者全腦范圍內的AD和RD增加顯著。在胼胝體的膝部、體部和壓部、雙側鉤束、雙側皮質脊髓束、雙側下額枕束、雙側上縱束、雙側丘腦輻射中RD值增加，除了在右側的丘腦后輻射AD值與對照組相比無顯著差異，在以上的腦區中AD值均有升高，AD和RD值升高的區域有大量的重疊。有AD和RD改變的腦區比FA值降低的腦區更廣泛。同對照組相比，RD增加的區域MD也是增加的。比起僅僅分析FA，使用TBSS方法可以探測更多SLE患者白質纖維結構的變化。以上研究提示，SLE患者在早期就存在白質纖維束的受損，且NPSLE患者的損傷程度更為嚴重。

3.3 MR波譜成像(magnetic resonance spetroscopy，MRS)

MRS是利用MRI現象和化學位移作用進行特定原子核及其化合物定量分析的方法，可以分析大腦的代謝物質。Kozora等[18]研究發現，SLE患者的聽覺連續加法測試(PASAT)得分低，而PASAT得分與膽堿與肌酸的比值(Ch/Cr)呈負相關，PASAT得分減低與左側額葉白質損傷有關。表明這些腦白質的異常與工作記憶損傷有關。Cagnoli等[19]也同樣發現NPSLE患者和non-NPSLE患者在常規MRI未發現異常的腦組織中存在異常的代謝改變，提示SLE患者在出現神經病學及影像學異常之前腦內已經發生代謝的變化。Guillen-Del Castillo等[20]報道了一個有認知障礙的急性NPSLE患者，MRS顯示肌醇/肌酸(mIns/Cr)比值增加，同時N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)比值在雙側的白質和灰質中都降低。這個結果與之前文獻中描述的NPSLE患者有一部分是一致的，如NAA或NAA/Cr值的降低，Cho 或Cho/Cr 值的增加。此外，活動期的SLE患者NAA/Cr的值都是明顯降低的。開始處于活動期、隨訪之后處于非活動期的SLE患者，NAA/Cr值前后相比是明顯增加的。而開始處于非活動期、隨訪之后處于活動期的SLE患者，NAA/Cr值前后相比是明顯降低的。提示NAA/Cr值的改變與SLE的活動性有關。Zlmny等[21]研究發現，SLE和NPSLE患者扣帶后回的NAA值下降，NAA值的降低與神經元丟失和損傷密切相關。后扣帶皮質和扣帶纖維是邊緣系統的一部分，在學習和記憶中有重要的作用。這可能說明SLE患者認知功能的減退與SLE患者早期后扣帶區域微觀結構的損傷有關。先前的研究中發現膽堿和肌醇這兩種代謝物增加，與它不同的是，該實驗中膽堿和肌醇接近正常水平，他們認為可能是因為早期常規MRI顯示正常的腦組織沒有明顯的增生和炎癥反應。同時在NPSLE患者中，他們發現頂葉白質NAA的下降水平與后扣帶皮質NAA的下降水平有關。這可能表明NPSLE患者神經功能缺損是在灰質和白質同時發生的一個整體過程。盡管在疾病的早期階段，SLE患者并沒有表現出這樣的相關性。通過MRS對NAA、Ch等腦代謝物值進行分析，在一定程度上可以反映疾病的活動性。不同腦區間代謝物水平變化也存在相關性，未來可對腦網絡中不同腦區間代謝關系進行進一步探究。

3.4 灌注加權成像

灌注加權成像(perfusion weighted imaging，PWI)以其無放射性損傷、組織分辨率高等優點，已成為臨床評估灌注的重要技術。PWI分為動態磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast，DSC)和動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)兩種技術。主要成像參數包括：平均通過時間(mean transit time，MTT)、達峰時間(time to peak，TTP)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)。Wang等[22]發現SLE患者的CBV和CBF值均比正常對照組增高，且疾病活動期后扣帶回的CBV、CBF和MTT值均顯著升高。而Zimny等[21]在對SLE和NPSLE患者評估中發現rCBV 值并沒有顯著性差異。和對照組相比，SLE和NPSLE患者在雙側顳葉、枕葉、額葉和頂葉皮層rCBV值有降低的趨勢，以及在雙側的白質中rCBV值有增高的趨勢，但均無統計學意義。這與Gasparovic等[23]的結果不同，灌注參數在NPSLE患者中變異性大，目前尚不能作為特異性診斷NPSLE的技術手段。關于近年來一些研究結果與既往結果出現爭議的原因可能是因為MRI的機型、不同的掃描參數，以及以不同表現為主的SLE患者之間的差異造成的[22]。

3.5 基于血氧水平依賴的功能MRI

基于血氧水平依賴的功能MRI (blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)主要原理是以快速MRI的方法來檢測大腦功能區活動時其內部血氧水平的變化，并通過它來間接地研究大腦功能。近年來在SLE中的研究也逐漸增多，采用fMRI可以發現NPSLE患者控制相應認知功能的腦區存在異常。目前BOLD-fMRI的研究設計主要分為兩類：靜息態功能MRI和任務態功能MRI。

靜息態功能MRI (resting state functional MRI，rs-fMRI) 反映的是閉眼、清醒、無特定認知任務的靜息狀態的腦活動信號。目前各種靜息態MRI計算方法分別從功能分化和功能整合這兩個角度來研究大腦活動。功能分化主要研究單個靜息態功能MRI信號的特點，功能整合研究多個靜息態功能MRI序列信號之間相互關系。局域腦活動的分析方法包括低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、比率低頻振幅法(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)和局域一致性(regional homogeneity，ReHo) 等。常見的腦功能網絡分析方法主要有：種子相關分析、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)和全腦功能連接分析。

任務態(task) fMRI是將受試者放入成像儀，并給予某種外界刺激或者執行某項任務，進而在MR圖像上反映出受試者參與任務的特定腦區的激活。Kozora等[24]的研究發現，和對照組相比：在詞匯聯想測試中SLE患者在左側大腦半球和顳葉皮質區域活性增加；在單詞韻律聯想測試中SLE患者只有右側的額葉活動性增加；在工作記憶測試任務中，SLE患者只有三個區域的活動性增加(第一個在左側的顳葉，另兩個在右側額葉)。fMRI異常的激活主要在大腦皮質，之前的一項研究表明MRI中的白質高信號與認知功能障礙之間密切相關。這項研究的數據以及之前的研究都表明，早期白質的變化，特別是在髓鞘，可能在認知功能障礙中發揮重要作用。表1是對9例使用fMRI來探討NPSLE的總結[25]。

fMRI在SLE患者嗅覺障礙的檢測中的研究還不多，但對于帕金森病(Parkinson's disease，PD)和阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)嗅覺障礙中的研究相對較多，Rahayel S等對81個基于AD及PD嗅覺損害的行為學研究進行meta分析后發現AD病人存在嗅覺的損害[26]。Hummel等[27]分別對8例早期PD患者(UPDRS平均分：23.3)與13名正常人進行臭味、香味刺激，將兩組的fMRI圖像進行比較。然而，無論是香味還是臭味刺激，早期PD患者在杏仁核-海馬皮層區域的活動均顯著低于正常組。Shoenfeld等[11]曾用Sniffin’Sticks嗅覺檢測法報道過SLE患者具有嗅覺障礙，然而Sniffin’Sticks屬于主觀嗅覺檢測法，他們并沒有進一步使用fMRI等客觀檢測法進行更深一步的研究。前述任務態fMRI發現杏仁核、內嗅覺皮層等與嗅覺相關腦區活動存在異常[25]，但缺少嗅素刺激SLE患者后初級和次級嗅覺皮層的變化情況。因此對于嗅覺障礙能否作為SLE患者的發生神經精神改變

的前驅表現，以及SLE認知功能的改變與嗅覺障礙是否具有相關性仍有待進一步研究。

表1 task-fMRI方法在SLE研究的主要發現Tab. 1 The main discovery of the task-fMRI in the SLE study

表2是對上述所有結構和功能MRI生物學指標改變的一個總結。

4 總結

NPSLE是SLE嚴重并發癥，但由于其發病機制不清楚、臨床表現形式多樣，腦組織活檢又難以開展，給早期診斷和治療帶來了一定的困難。SLE患者在未出現精神神經癥狀、常規MRI未發現異常時，實際上大腦白質、灰質微觀結構已經出現異常，因此結構和功能MRI對于NPSLE的早期評估及隨訪有重要的價值，并可對病變進行定量分析，從大體結構、微觀結構、代謝、神經網絡等多維度為客觀評價病變程度及對其發病機制的深入研究提供了廣闊的前景。

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Mechanism changes of cognitive function and advances of structural and functional MRI in neuropsychiatric lupus

CHEN Da-jie, LU Jia-ming, ZHANG Xin, ZHANG Bing
Department of Radiology, the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China

Central nervous system involvement in 25%—75% of systemic lupus erythematosus (SLE) patients, especially the brain, can produce a variety of neuropsychiatric symptoms. There is evidence that changes in olfactory and cognitive function may be earlier than the occurrence of neuropsychiatric symptoms, contributing to the early diagnosis of lupus encephalopathy. In recent years, various functional MRI(fMRI) techniques have important value for the diagnosis and evaluation of systemic lupus erythematosus and the occurrence and development of disease. This article reviews the changes in olfactory and cognitive aspects of patients with systemic lupus erythematosus and the application of structural and functional MRI.

Lupus erythematosus, systemic; Smell; Cognition; Magnetic resonance imaging

國家自然科學基金(編號：91649116、81571040)；江蘇省科技計劃項目社會發展基金(編號：BE2016605)

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學影像科 210008

張冰，E-mail：zhangbing_nanjing@vip.163.com

2017-04-18

接受日期：2017-05-15

R445.2；R730.231.5

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.07.012

陳大捷, 陸加明, 張鑫, 等. 神經精神性狼瘡認知功能改變機制及結構和功能MRI研究進展. 磁共振成像, 2017, 8(7):536-541.*Correspondence to: Zhang B, E-mail: zhangbing_nanjing@vip.163.com

Received 18 Apr 2017, Accepted 15 May 2017

ACKNOWLEDGMENTSThe National Natural Science Fund (No. 91649116,81571040). Science and technology plan project social development fund of Jiangsu province (No. BE2016605).