抗癲癇藥瑞替加濱的合成研究

張文世，于雅鑫

（1. 吉林省醫(yī)療器械檢驗(yàn)所， 吉林 長(zhǎng)春 130062； 2. 吉林省食品藥品審評(píng)中心，吉林 長(zhǎng)春 130061）

抗癲癇藥瑞替加濱的合成研究

張文世1，于雅鑫2

（1. 吉林省醫(yī)療器械檢驗(yàn)所， 吉林 長(zhǎng)春 130062； 2. 吉林省食品藥品審評(píng)中心，吉林 長(zhǎng)春 130061）

對(duì)抗癲癇原料藥瑞替加濱的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，對(duì)硝基苯胺和氯甲酸乙酯為起始原料，為起始原料，經(jīng)取代、還原、縮合等反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物瑞替加濱二鹽酸鹽，目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)熔點(diǎn)（MP）、核磁共振氫譜（1H-NMR）和質(zhì)譜（MS）確證。與文獻(xiàn)報(bào)道相比，本工藝避免了使用高溫，高壓的反應(yīng)條件和有危險(xiǎn)性的催化劑，以常溫、常壓和常用試劑代替。所使用的原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作安全，可作為工業(yè)化生產(chǎn)一個(gè)新的選擇。

抗癲癇藥；瑞替加濱；合成

Abstract:The synthesis process of retigabine as an antiepileptic drug was improved. The target product was synthesized from nitroaniline and ethyl chlorocarbonate via substitution, reduction and condensation reactions. The structure of retigabine dihydrochloride was confirmed by melting point, 1H NMR and MS. Compared with the reported literature, this method avoided the reaction condition of high temperature, high pressure and dangerous catalysts, which was replaced by normal temperature, atmospheric pressure and common reagents. This synthesis process has many advantages, such as easily available raw materials, mild reactive conditions and good operational safety. This method can be used in the industrial production of retigabine.

Key words:Anti-epileptic drug; Retigabine; Synthesis

癲癇（epilepsy）, 是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要是由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙，全世界大約有5 000萬(wàn)人罹患此疾病，而且每年還以萬(wàn)分之2～7的速度增長(zhǎng)[1,2]。中國(guó)約有900萬(wàn)左右的癲癇患者，每年新增加癲癇患者約40萬(wàn)，在中國(guó)癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病[3]。目前，市售藥物對(duì) 25%～30%的癲癇患者的治療無(wú)效，只有65%～70%的患者使用經(jīng)典的抗癲癇藥物如：乙琥胺、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酸等病情能得到緩解或控制[4]。2011 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了瑞替加濱作為抗癲癇藥物上市[5]，瑞替加濱是第一個(gè)以KCNQ 型鉀離子通道為作用靶點(diǎn)的抗癲癇藥物，能夠激活人體腦中心部位的通道門控，達(dá)到控制神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，從而達(dá)到治療目的[6，7]。……