醫用可降解聚乳酸的化學修飾及其作為膽道支架的應用

張 亮, 馬 鋒

(1. 西安交通大學 a. 醫學院第一附屬醫院 招標采供辦公室； b. 先進外科技術與工程研究所，陜西 西安 710061)

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醫用可降解聚乳酸的化學修飾及其作為膽道支架的應用

張 亮1a*, 馬 鋒1b

(1. 西安交通大學 a. 醫學院第一附屬醫院 招標采供辦公室； b. 先進外科技術與工程研究所，陜西 西安 710061)

乳酸純化后合成聚乳酸(PLA);采用乙二醇對PLA端基進行化學修飾，合成了醫用可降解端羥基聚乳酸(PLA-OH)，其結構和性能經1H NMR, IR, GPC和TGA表征。通過3D打印技術，設計成型了PLA-OH膽道支架(1)，并研究了1的降解行為。結果表明：處理溫度為90 ℃，處理時間為40 min時，乳酸純度達最大值99%; PLA-OH的Mw/Mn為1.3，分子量分布較窄；PLA-OH熱穩定性較好，T5%為240 ℃;1降解性能良好，在PBS緩沖液中降解11 w，殘余量為20.8%。

端羥基聚乳酸; 化學修飾; 合成; PLA-OH膽道支架; 降解行為

Abstract： Polylactic acid(PLA) was synthesized from purified lactic acid. Medical degradable polylactic acid with hydroxyl end group(PLA-OH) was obtainedviachemical modification of end group in glycol. The structure and properties were characterized by1H NMR, IR, GPC and TGA. PLA-OH biliary stent(1) was designed and prepared by 3D printing technology and the degradation behavior was observed. The results showed that purity of lactic acid was 99% when processing temperature and time were 90 ℃ and 40 min, respectively. The Mw/Mn of PLA-OH was 1.3 and molecular weight distribution was narrow. PLA-OH exhibited good thermal satability with T5%of 240 ℃.1demonstrated good degradability with residual volume of 20.8% after degradating in PBS buffer solution for eleven weeks.

Keywords： polylactic acid with hydroxyl end group; chemical modification; synthesis; PLA-OH biliary stent; degradation behavior

聚乳酸(PLA)是一種重要的可降解生物高分子材料，主要由人工合成或以植物資源為原料經生物發酵制得[1-3]。PLA在室溫下為堅硬的玻璃態，Tg和Tm分別約為60 ℃和175 ℃[4-6]。PLA由于其優異的生物相容性和可降解性，廣泛應用于臨床骨科、藥物緩釋系統、醫用手術縫合線、骨折固定材料及組織工程材料中。

PLA有兩種聚合方法，其一為直縮法，通過官能團間的縮合反應實現，可得到高分子量、高純度的PLA[7]；其二為開環聚合，首先合成丙交酯，然后通過丙交酯的開環反應合成PLA[8-10]。

本文將乳酸純化后合成聚乳酸(PLA, Scheme 1);采用乙二醇對PLA端基進行修飾[11]，合成了醫用可降解端羥基聚乳酸(PLA-OH, Scheme 2)，其結構和性能經1H NMR, IR, GPC和TGA表征。通過3D打印技術，設計成型了PLA-OH膽道支架(1)[12-13]，并研究了1的降解行為。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker BioSpin AG400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；WQF-310型傅里葉變換紅外光譜儀；Bruker FENSOR-27型傅里葉變換衰減全反射紅外光譜儀；Waters E2695-2414型凝膠滲透色譜儀(流速1 mL·min-1，溫度40 ℃)；Mettler Toledo TGA/DSC-1型熱分析儀(測試溫度25～800 ℃，升溫速率10 ℃·min-1)； CTC型3D打印機(0.1～0.4 mm)。

乳酸，國藥集團化學試劑有限公司；乳酸鋅，天津市光復精細化工研究所；二氯甲烷，天津市天力化學試劑有限公司；無水甲醇，天津市科密歐化學試劑有限公司；乙二醇，天津市福晨化學試劑廠; 0.15 mol·L-1PBS緩沖液(pH 7.2)，實驗室自制；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) PLA的合成

在三口瓶中加入乳酸100 g，真空下升溫至50 ℃，保溫8 h；升溫至90 ℃，保溫40 min得淡黃色液體乳酸。

在三口瓶中加入乳酸100 g和0.8ωt%乳酸鋅0.5 mL，抽真空，氮氣保護下，升溫至130 ℃脫水4 h；升溫至160 ℃，反應10 h得PLA粗品。用二氯甲烷溶解，于0 ℃倒入無水甲醇中沉淀，過濾，濾餅烘干得淡黃褐色固體塊狀PLA。

(2) PLA-OH的合成

在反應瓶中加入PLA 154 g和乙二醇62 mL,用類似(1)的方法制得淡黃褐色固體PLA-OH。

(3)1的制備

在反應瓶中將PLA-OH加熱至熔融狀態，用3D打印機制備1。

2 結果與討論

2.1 合成

圖1和圖2分別為溫度和時間對乳酸純化的影響。由圖1可知，溫度升高，乳酸純度升高，90 ℃時乳酸純度達到最大值99%。這是由于低分子量化合物隨溫度升高而不斷汽化揮發所致。由圖2可知，隨著處理時間延長，乳酸純度增大，40 min時，乳酸純度達到最大值99%。繼續延長時間，乳酸純度不再增加，這是因為小分子雜質已充分揮發，乳酸純度趨于穩定。

溫度/℃

時間/min

2.2 表征

(1)1H NMR

圖3為PLA-OH的1H NMR譜圖。由圖3可見，δ4.39處特征峰為羥基吸收峰，由于羥基位于分子鏈末端，因此峰強度較弱。δ7.26處特征峰為溶劑峰。δ1.59～1.61和δ5.17～5.19處特征峰為甲基和亞甲基吸收峰。由此可見，乙二醇已成功接枝于PLA端基位置。

δ

(2) IR

ν/cm-1

圖4為乳酸，PLA和PLA-OH的IR譜圖。由圖4可見，1 740 cm-1, 1 300 cm-1和1 100 cm-1處特征峰為酯基C=O和C—O的吸收峰，說明有酯基存在；3 400～3 500 cm-1處特征峰為—OH的吸收峰，與PLA在3 150 cm-1處羧基的O—H吸收峰對照，發現PLA-OH在該位置的吸收峰已基本消失。

(3) GPC

圖5為PLA-OH的GPC譜圖。由圖5可見，PLA-OH的Mw為5 700, Mn為4 300, Mw/Mn為1.3，分子量適中,分布較窄，適合用作醫用降解材料。

Time/min

(4) TGA

溫度/℃

圖6為PLA-OH的TGA曲線。由圖6可見，PLA-OH失重5%時的溫度T5%為240 ℃; 加熱至800 ℃， PLA-OH殘余量為2%，分解基本完全。

2.31的降解性能

PLA-OH的拉伸強度為7.5 MPa,斷裂伸長率為380%，良好的力學性能使其可3D打印成型為膽道支架(1)。

表1 1在PBS緩沖液中的降解性能

表1為1在PBS緩沖液中的降解性能。由表1可知，隨著降解時間的延長，1的殘余量持續降低，11 w時殘余量為20.8%。這說明在體內環境中，1的降解性較好。

合成了醫用可降解端羥基聚乳酸(PLA-OH)。通過3D打印技術，設計成型了PLA-OH膽道支架(1)，并研究了1的降解行為。結果表明：處理溫度為90 ℃，處理時間為40 min時，乳酸純度達最大值99%; PLA-OH的Mw/Mn為1.3，分子量分布較窄；PLA-OH熱穩定性較好，T5%為240 ℃;1降解性能良好，在PBS緩沖液中降解11 w，殘余量為20.8%。該材料具有一定的應用前景。

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ChemicalModificationofMedicalDegradablePolylacticAcidandItsApplicationinBiliaryStent

ZHANG Liang1a*, MA Feng1b

(a. Department of Bidding and Purchase-supply, The First Affiliated Hospital of Medical College; b. Research Institute of Advanced Surgical Techniques and Engineering, 1. Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

O63; R783.1

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17140

2017-06-21

陜西省教育廳科研計劃項目(2013JK0920)

張亮(1981-)，男，漢族，陜西西安人，主管技師，主要從事醫用高分子材料的研究。 E-mail： 15991685217@163.com