Emixustat的合成

譚珍友, 劉呈武

(廣東眾生藥業股份有限公司，廣東 東莞 523320)

·研究簡報·

Emixustat的合成

譚珍友*, 劉呈武

(廣東眾生藥業股份有限公司，廣東 東莞 523320)

以3-氨基-1-[3-(環己基甲氧基)苯基]丙-1-醇為原料，經氨基保護、氧化、手性還原、脫保護和成鹽等5步反應合成了Emixustat，總收率30.7%，其結構經1H NMR和MS(ESI)確證。

糖尿病視網膜病變; 3-氨基-1-3-(環己基甲氧基)苯基]丙-1-醇; Emixustat; 藥物合成

Abstract： Emixustat, in total yield of 30.7%, was synthesized by a five-step reaction of amino protection, oxidation, chiral reduction, deprotection and salification, using 3-amino-1-[3-(cyclohexylmethoxy)phenyl]propan-1-ol(2) as starting material. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

Keywords： diabetic retinopathy; 3-amino-1-[3-(cyclohexylmethoxy)phenyl]propan-1-ol; Emixustat; drug synthesis

Emixustat(1)，化學名為(1R)-3-氨基-1-[3-(環己基甲氧基)苯基]丙-1-醇鹽酸鹽，是美國奧克塞拉公司在研的糖尿病視網膜病變(DR)藥物。1的適應癥還有干型年齡相關性黃斑變性(dry-AMD)[1-8]，目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段[9-11]。DR是糖尿病常見的嚴重微血管并發癥之一。中國現有糖尿病患者超過9 000萬例，居全球之首。隨著我國糖尿病患者人數的快速增長，DR患者數量將有大幅增長[12]。1的成功上市將會有巨大的臨床應用價值。

目前，1的文獻合成方法僅有原研公司的兩條路線[13]。方法一：間羥基苯甲醛與環己基溴甲烷反應制得3-環己基甲氧基苯甲醛(A); A與乙腈反應后再經氫化鋁鋰還原得3-氨基-1-[3-(環己基甲氧基)苯基]丙-1-醇(2);2經氨基保護得[3-(3-環己基甲氧基)苯基-3-羥基丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(3);3經二氧化錳氧化得[3-(3-環己基甲氧基)苯基-3-氧代丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(4);4經手性還原得[3-(3-環己基甲氧基)苯基-(R)-3-氨基丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(5);5經去保護得(R)-3-氨基-1-[3-(環己基甲氧基)苯基]丙-1-醇(6);6最后反應形成鹽酸鹽得1。方法二：3-(四氫吡喃-2基-氧基)苯甲醛與乙腈反應得3-(3-四氫吡喃-2-基-氧基)苯基-3-羥基丙腈(B); B經氫化鋁鋰還原得3-氨基-1-(3-(四氫吡喃-2-基-氧基)苯基)丙-1-醇(C); C依次經氨基保護、二氧化錳氧化和手性還原反應得N-[(R)-3-[3-(四氫吡喃-2-基-氧基)苯基]丙-3-醇]

Scheme1

三氟乙酰胺(D); D與環己基溴甲烷反應得N-[(R)-3-[3-(環己基甲氧基)苯基]丙-3-醇]三氟乙酰胺(E); E去保護得6，最后經成鹽反應得1。方法二路線較長、經濟性較差。方法一中的中間體均需采用柱色譜純化，總收率較低(20.3%)，不利于工業化生產。

本文在方法一的基礎上進行了改進，以2為起始原料合成1： (1)合成3時，粗品依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，可有效除去體系中的9-芴基甲氧基甲酸和二異丙基乙胺，得到純度較高的3，避免了柱色譜分離[13]。(2)合成4時，粗品用乙酸乙酯/正庚烷重結晶，得到純度大于97.0%的晶體。不僅避免了使用柱色譜，收率也由70.0%提高至86.0%。由于4純度大大提高，合成5時只需簡單的萃取和洗滌即可得到高純度的產物。(3)由于終產物為鹽酸鹽，純化難度較大，需對游離堿6進行雜質控制。由于6為油狀液體，且極性較其他雜質大，故采用快速柱色譜純化，確保單個雜質含量≤0.15%，提高了終產物質量[13]。改進后的合成工藝成本降低、操作簡便，總收率提高至30.7%(以2計)，較文獻方法提高10.4%，其結構經1H NMR和MS(ESI)確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-3型熔點儀(溫度已校正)；Bruker Avanee 400 NIVIR型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)； Decaxp Malxicq型質譜儀。

2(99%)，工業品；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

室溫下，將二異丙基乙胺(DIPEA)3.0 mL(17.2 mmol)和9-芴基甲氧基羰基氯化物(Fmoc-Cl)4.09 g(15.8 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液加至23.76 g(14.3 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中，加畢，攪拌反應30 min。依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×40 mL)和水(40 mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得黃色油狀液體35.61 g，收率78.0%;1H NMRδ: 8.03(s, 1H), 7.89(d,J=10.0 Hz, 2H), 7.67(d,J=10.0 Hz, 2H), 7.45(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.28～7.27(m, 3H), 7.14(t,J=8.0 Hz, 1H), 6.94～6.92(m, 2H), 4.82(d,J=6.0 Hz, 2H), 4.53(t,J=6.4 Hz, 1H), 4.50(t,J=6.4 Hz, 1H), 4.41(d,J=6.4 Hz, 2H), 3.91(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.43(s, 1H), 2.31(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.69～1.82(m, 8H), 1.44～1.42(m, 2H); MS(ESI)m/z: 486.38{[M+H]+}。

(2)4的合成

將二氧化錳10.0 g(115 mmol)加至35.6 g(11.53 mmol)的二氯甲烷(112 mL)溶液中，加畢，攪拌下于30±2 ℃反應20 h。過濾，濾液減壓濃縮得黏稠黃色油狀物粗品。向上述粗品中加入乙酸乙酯20 mL，加熱至75～80 ℃完全溶解，然后滴加正庚烷20 mL并緩慢降至室溫攪拌析晶3 h，過濾，濾餅于40 ℃減壓干燥得黃色晶體44.79 g，收率86.0%(70.0%[13])，純度97.3%(HPLC，面積歸一化法), m.p.148.0～150.0 ℃;1H NMRδ： 8.11(s, 1H), 7.88(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.66(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.52(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.43～7.40(m, 4H), 7.34～7.28(m, 2H), 7.17(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.35(d,J=6.8 Hz, 2H), 4.29～4.28(m, 1H), 3.80(q,J=6.0 Hz, 2H), 3.36～3.31(m, 2H), 3.15(t,J=6.4 Hz, 2H), 1.81～1.77(m, 2H), 1.71～1.66(m, 4H), 1.26～1.22(m, 2H), 1.19～1.16(m, 2H); ESI-MSm/z: 483.95{[M+H]+}。

(3)5的合成

控溫于-10～-15 ℃，將58%(-)-二異松蒎基氯硼烷17.5 mmol的己烷(11.66 mL)溶液加至44.70 g(9.72 mmol)和DIPEA 0.42 mL(2.43 mmol)的THF(47 mL)溶液中，加畢，升至室溫，攪拌反應2 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加入乙酸乙酯70 mL，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(35 mL)和飽和氯化鈉溶液(35 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀液體53.73 g，收率79.0%; MS(ESI)m/z: 486.41{[M+H]+}。不經純化直接用于下步反應。

(4)6的合成

(5)1的合成

2.13的合成條件優化

為優化.1的合成條件，分別對3,4,5的合成條件進行了優化。

表1為縛酸劑對3轉化率的影響。由表1可見，有機堿為縛酸劑，效果遠優于無機堿，由于使用三乙胺時會產生較多的羥基酯化副產物，故最佳縛酸劑為DIPEA。

表1 縛酸劑對3轉化率的影響Table 1 The effect of acid acceptors on conversion of 3

2.24的合成條件優化

文獻[13]方法在室溫下合成4，但在該溫度下的反應時間較長(>72 h)。表2為反應溫度對4的影響。由表2可見，溫度越高，反應越快，由于二氯甲烷沸點較低。最佳反應溫度為30±2 ℃。

表2 反應溫度對合成4的影響Table 2 The effect of reaction temperature on the synthesis of 4

文獻[13]方法中，二氧化錳大大過量(25.8 eq.)，不僅增加了成本，還會產生大量二氧化錳廢渣。表3為γ{n(MnO2) ∶n(3)}對4的影響。由表3可知，二氧化錳的最佳比例為γ=10 ∶1。

表3 γ對4反應收率的影響Table 3 The effect of γ on the synthesis of 4

文獻[13]用快速柱層析(梯度洗脫劑：EtOAc/己烷=0/0～1/5,V/V)純化，效果欠佳，我們采用乙酸乙酯/正庚烷對4進行重結晶，得到純度大于97.0%的晶體，避免了原研專利中的柱色譜分離，收率由70.0%提高至86.0%。

2.35的合成條件優化

文獻[13]方法的加料溫度為-25 ℃。表4為加料溫度對反應轉化率的影響。由表4可見，加料溫度為-25～-15 ℃,4在2 h內反應的殘留小于0.6%，溫度升高至-5～-10 ℃，反應2 h后4殘留大于1.0%，故最佳加料溫度為-10～-15 ℃。

表4 加料溫度對合成5的影響

*A～D依次為-5～-10, -10～-15, -15～-20, -20～-25。

文獻[13]方法先用快速柱層析純化得5，再用快速柱層析純化得6。本工藝由于提高了4的純度，合成5時只需簡單的萃取和洗滌即可得到純度較好的產物。5無需柱色譜純化，直接投入下一步反應，減少了一次柱層析過程。

以 3-氨基-1-[3-(環己基甲氧基)苯基]丙-1-醇為原料，經5步反應合成了Emixustat，收率30.7%，較文獻方法提高10.4%。該方法避免了多次的柱層析工藝過程，合成工藝操作簡單、條件溫和，成本較低。

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SynthesisofEmixustat

TAN Zhen-you*, LIU Cheng-wu

(Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd., Dongguan 523320, China)

O623.73; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17111

2017-05-15;

2017-09-10

譚珍友(1983-)，男，漢族，湖南郴州人，碩士，工程師，主要從事藥物研發與生產轉化的研究。 E-mail: tanzhenyou@126.com