癌胚抗原、脂聯素聯合瘦素在結直腸癌中的診斷價值

賴曉東，向德森△，黃 俊，熊亞立，秦中翠，周 濤，黃自鐸

(重慶市黔江中心醫院：1.普外科；2.檢驗科 409000)

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.013

癌胚抗原、脂聯素聯合瘦素在結直腸癌中的診斷價值

賴曉東1，向德森1△，黃 俊2，熊亞立1，秦中翠1，周 濤1，黃自鐸1

(重慶市黔江中心醫院：1.普外科；2.檢驗科 409000)

目的探討癌胚抗原(CEA)、脂聯素聯合瘦素對結直腸癌的臨床診斷價值。方法采用病例對照研究，選取新診斷的結直腸癌患者40例為試驗組，40例非結直腸癌患者作為對照組，對研究對象的血清CEA、脂聯素、瘦素的水平進行檢測。利用ROC 曲線評價瘦素聯合脂聯素對結直腸癌的診斷價值。結果試驗組脂聯素水平低于對照組，瘦素、CEA水平明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。脂聯素聯合瘦素ROC曲線下面積達到0.714±0.058，特異性77.5%，敏感性65.7%。脂聯素、瘦素聯合CEA ROC曲線下面積達到0.818±0.048，特異性82.5%，敏感性89.5%。瘦素、脂聯素cut off值分別為11.53、9.08 μg/mL。結論CEA、脂聯素及瘦素三者聯合篩查可顯著提高結直腸癌的檢出率。

結直腸腫瘤；脂聯素；瘦素；癌胚抗原

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，位于惡性腫瘤死亡順位的第4位[1]。肥胖是公認的結直腸癌危險因素[2]，但病因學具體機制仍未完全研究透徹，脂肪組織具有內分泌功能，主要分泌一系列被稱為脂肪因子的激素，如瘦素、脂聯素。脂聯素多種代謝功能受脂聯素受體1結合蛋白影響，此外有研究顯示脂聯素受體在結直腸癌患者癌組織中高表達，進一步支持脂聯素是結直腸癌發生發展潛在的生物標記物的假說[3-4]。本文通過檢測結直腸癌患者血清脂聯素、瘦素、癌胚抗原(CEA)水平，探討脂聯素聯合瘦素早期診斷結直腸癌的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年5月至2016年5月本院經病理學診斷確診為結直腸癌患者40例作為試驗組，選擇同期在本院行健康體檢，按年齡及性別匹配，排除各種慢性疾病的健康個體40例為對照組，兩組的年齡、性別、體質量指數等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫院倫理委員會批準且所有患者及家屬均知情同意。

1.2患者納入與排除標準 納入標準：(1)試驗組病例因結直腸癌首次入院；(2)術前腸鏡或術后切除標本經病理證實為結直腸癌；(3)術前未行新輔助放化療；(5)年齡50～75歲；(6)排除結直腸其他疾病和其他惡性腫瘤病史；(7)無糖尿病、嚴重心腦血管疾病、嚴重肥胖，無其他代謝相關基礎疾病。排除標準：(1)患有兩種及以上的惡性腫瘤者；(2)既往有腫瘤史和腫瘤治療史；(3)其他腫瘤轉移至結直腸的患者。

1.3方法 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測研究對象血清中脂聯素、瘦素水平。所有樣本采用雙盲法測定，為控制實驗精度，隨機抽取10%的樣本進行重復性檢驗，批間變異系數為8.6%。脂聯素及瘦素檢測試劑盒購自上海研生生化試劑有限公司。采用電化學發光法檢測研究對象血清CEA水平。試劑購自德國Roche公司，所有操作均嚴格照儀器和試劑盒說明書進行。

1.5判斷標準 AUC<0.5為無診斷價值,AUC 0.5～0.7為診斷準確性較低,AUC>0.7～0.9為診斷準確性較高,AUC>0.9表示診斷準確性最高[5]。cut off值的選擇:根據ROC曲線,結合各切點的敏感性和特異性結果,選擇曲線上盡量靠近左上方約登指數最大的切點為cut off值。

2 結 果

2.1試驗組、對照組3種血清標志物水平比較 兩組患者3種血清標志物比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者3種血清標志物比較

2.23種血清標志物診斷結直腸癌的價值比較 3種血清標志物診斷結直腸癌的敏感性由高到低依次為三者聯合(0.825)、CEA(0.732)、脂聯素聯合瘦素(0.657)、脂聯素(0.623)、瘦素(0.456)；特異性由高到低為三者聯合(0.895)、CEA(0.825)、脂聯素聯合瘦素(0.784)、瘦素(0.771)、脂聯素(0.605)。其中CEA、脂聯素聯合瘦素診斷結直腸癌的敏感性和特異性均高于單獨使用脂聯素、瘦素(P<0.05)，見表2。ROC曲線顯示三者聯合診斷結直腸癌的AUC最大，達0.818，其次為CEA(0.784)，脂聯素聯合瘦素為0.714,見圖1。

表2 3種腫瘤標志物診斷結直腸癌的價值比較

圖1 3種腫瘤標志物檢測結直腸癌的ROC曲線

3 討 論

國家腫瘤登記網絡中心數據顯示，中國結直腸癌的發病率一路攀升，從2003年的12.8/10萬迅速上升至2011年的16.8/10萬，死亡率由5.9/10萬上升至7.8/10萬，病死率為14.0%，歸因死亡率為52.1%。中國結直腸癌的傷殘調整壽命年為224.2/10萬。沉重的結直腸癌公共衛生負擔迫使臨床尋求高敏感性、特異性的早期篩查方法。本研究結果表明，癌胚抗原、脂聯素及瘦素三者聯合診斷結直腸癌的價值最高，AUC達0.818，其敏感性及特異性均在82.5%以上。

已有證據表明脂聯素是癌癥發生發展的保護因素，其通過影響胰島素敏感性及機體炎性反應狀態起作用[6]。動物實驗結果表明，脂聯素能直接抑制結直腸癌細胞生長及分化，誘導內皮細胞凋亡[7-8]。本課題組前期研究亦表明，脂聯素基因多態性顯著影響著結直腸癌的發生，是結直腸癌的保護因素[4]。脂聯素用于診斷結直腸癌的敏感性及特異性分別為62.7%及60.5%，表明脂聯素是診斷結直腸癌有潛力的生物標記物之一。近期的Meta分析結果亦支持此觀點。納入了3 015例結直腸癌的Meta分析結果表明，結直腸癌組及對照組脂聯素的加權平均差異為-1.084 μg/mL[95%CI(-1.84,0.33)，P=0.05]，血清中每增加1 μg/mL的脂聯素水平，結直腸癌的發病風險降低2%[OR=0.98，95%CI(0.96,0.99)][9]。

與脂聯素相反，瘦素具有致癌的生物活性并通過幾種信號轉導途徑調節結直腸癌細胞血管生成或誘導凋亡，如PI3K/AKt信號途徑通過上調IRS、JAK/STAT3及線粒體途徑發揮作用[10-13]。多項研究表明，瘦素可誘導細胞增殖及存活的級聯反應，而脂聯素可作用于瘦素，阻斷級聯反應的發生[3-4]。

結直腸癌中的脂聯素AUC為0.672±0.056，在cut off值處特異性為60%，敏感性為62%。結直腸癌中的瘦素AUC為0.635±0.052，在cut off值處特異性為73%，敏感性為45%。將瘦素、脂聯素聯合后AUC為0.714±0.058，其特異性、敏感性明顯升高，特異性為71.7%，敏感性為65%。因此，脂聯素及瘦素是篩查結直腸癌有價值的生物標記物，這也與相關研究結果一致。國外的研究表明瘦素在結直腸癌細胞中可激活JAK2通路中的STAT3信號，誘導腫瘤細胞的增殖、增強其抗凋亡能力[14]。另一研究檢測高級別腺瘤、健康人群血清脂聯素水平，結果表明低血清脂聯素水平是早期結直腸癌發生的危險因素[15]。

本研究CEA的AUC為0.784±0.063，在cut off值處特異性為82%，敏感性為73%。脂聯素、瘦素聯合CEA三者共同檢測結直腸癌，其敏感性及特異性明顯升高，其AUC為0.818±0.048，敏感性高達82.5%，特異性高達89.5%。表明聯合篩查結直腸癌可提高檢出率。

綜上所述，血清脂聯素及瘦素是結直腸癌較好的腫瘤標志物，CEA、脂聯素及瘦素聯合篩查，可顯著提高結直腸癌的檢出率。

[1]Ferlay J,Steliarova FE,Lortet TJ,et al.Cancer incidence and mortality patterns in Europe:estimates for 40 countries in 2012[J].Eur J Cancer,2013,49(6):1374-1403.

[2]Ning Y,Wang L,Giovannucci L.A quantitative analysis of body mass index and colorectal cancer:findings from 56 observational studies[J].Obes Rev,2010,11(1):19-30.

[3]Fenton I,Birmingham M,Hursting D,et al.Adiponectin blocks multiple signaling cascades associated with leptin-induced cell proliferation in Apc Min/+ colon epithelial cells[J].Int J Cancer,2008,122(11):2437-2445.

[4]向德森，張敬，肖杰，等．脂聯素基因多態性與結直腸癌發病風險關聯性研究[J]．重慶醫學，2015，44(25)：3493-3496.

[5]陳衛中，倪宗瓚，潘曉平，等．用ROC曲線確定最佳臨界點和可疑值范圍[J]．現代預防醫學，2005，32(7)：729-731.

[6]Crawshaw P,Augestad M,Keller S,et al.Multivisceral resection for advanced rectal cancer:outcomes and experience at a single institution[J].Am J Surg,2015,209(3):526-531.

[7]Sugiyama M,Takahashi H,Hosono K,et al.Adiponectin inhibits colorectal cancer cell growth through the AMPK/mTOR pathway[J].Int J Oncol,2009,34(2):339-344.

[8]Kim AY,Lee YS,Kim HK,et al.Adiponectin represses colon cancer cell proliferation via AdipoR1- and -R2-mediated AMPK activation[J].Mol Endocrinol,2010,24(7):1441-1452.

[9] Xu XT,Xu Q,Tong JL,et al.Meta-analysis:circulating adiponectin levels and risk of colorectal cancer and adenoma[J].J Dig Dis,2011,12(4):234-244.

[10]Saxena NK,Sharma D,Ding XK,et al.Concomitant activation of the JAK/STAT,PI3K/AKT,and ERK signaling is involved in leptin-mediated promotion of invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells[J].Cancer Res,2007,67(6):2497-2507.

[11]Huang XF,Chen JZ.Obesity,the PI3K/Akt signal pathway and colon cancer[J].Obes Revi,2009,10(6):610-616.

[12]Ogunwobi OO,Beales IL.Cyclo-oxygenase-independent inhibition of apoptosis and stimulation of proliferation by leptin in human colon cancer cells[J].Dig Dis Sci,2007,52(8):1934-1945.

[13]Bj?rbaek C,Uotani S,Da Silva B,et al.Divergent signaling capacities of the long and short isoforms of the leptin receptor[J].J Biol Chem,1997,272(51):32686-32695.

[14]Quintas-Cardama A,Verstovsek S.Molecular pathways:JAK/STAT pathway:mutations,inhibitors,and resistance[J].Clin Cancer Res,2013,19(8):1933-1940.

[15]Tae CH,Kim SE,Jung SA,et al.Involvement of adiponectin in early stage of colorectal carcinogenesis[J].BMC Cancer,2014,14(12):811-815.

Diagnosticvalueofcarcinoembryonicantigen,adiponectincombinedleptinincolorectalcancer*

LaiXiaodong1，XiangDesen1△,HuangJun2,XiongYali1，QinZhongcui1，ZhouTao1，HuangZiduo1

(1.DepartmentofGeneralSurgery;2.DepartmentofClinicalLaboratory,QianjiangCentralHospital,Chongqing409000,China)

ObjectiveTo explore the diagnostic value of carcinoembryonic antigen(CEA),adiponectin combined with leptin in colorectal cancer.MethodsThe case control study was adopted.Forty cases newly diagnosed as colorectal cancer were selected.Forty cases of non-colorectal cancer were selected according to 1∶1 matching proportion.Serum levels of CEA,adiponectin and leptin were measured in the study subjects.The ROC curve was used to evaluate the diagnostic value of adiponectin combined with leptin for colorectal cancer.ResultsSerum level of adiponectin in the experimental group was lower than that in the control group,while the CEA and leptin levels were higher than those in the control group,the difference between the two groups was statistically significant(P<0.05).The area under the curve of adiponectin combined with leptin reached 0.714±0.058,its specificity and sensitivity were 77.5% and 65.7% respectively.The area under the curve of adiponectin,leptin combined with CEA reached 0.818±0.048,its specificity and sensitivity were 82.5% and 89.5% respectively.The cut-off values of leptin and adiponectin were 11.53 μg/mL and 9.08 μg/mL respectively.ConclusionThe combined screening of CEA,adiponectin and leptin can significantly improve the detection rate of colorectal cancer.

colorectal neoplasms;adiponectin;leptin;carcinoembryonic antigen

R735.3

A

1671-8348(2017)25-3494-02

2016-12-28

2017-06-16)

重慶市衛生和計劃生育委員會2015年醫學科研計劃項目(2015MSXM133)。

賴曉東(1975-)，本科，副主任醫師，主要從事普外科方面的研究及臨床工作。

△通信作者，E-mail:xderson@163.com。