含雙酰肼的芳氧苯氧丙酸類衍生物的合成與生物活性

楊子輝，田 昊，張 莉

（山東金華海生物開發(fā)有限公司，濟(jì)南 251400）

含雙酰肼的芳氧苯氧丙酸類衍生物的合成與生物活性

楊子輝，田 昊*，張 莉

（山東金華海生物開發(fā)有限公司，濟(jì)南 251400）

以喹禾靈等芳氧苯氧羧酸類除草劑的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，合成了3個(gè)含雙酰肼的芳氧苯氧丙酸類衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和高分辨質(zhì)譜確證。初步除草活性表明，在150 g/hm2有效成分用量下，其中2個(gè)新化合物對(duì)單子葉雜草看麥娘、棒頭草等具有較好的抑制活性，抑制率達(dá)到80%。

芳氧苯氧丙酸類；雙酰肼結(jié)構(gòu)；新化合物；合成；除草活性

Abstract:Three novel 2-(4-aryloxyphenoxy)propionic derivatives containing diacylhydrazine group were synthesized based on the structure of aryloxyphenoxypropionic herbicides such as quizalofop-ethyl.Their structures were confirmed by1H NMR,HRMS.The preliminarybioassayresults showed that the two title compounds 5a,5c had some herbicidal activities at the dosage of 150 g/hm2,the herbicidal activities were more than 80%on Alopecurus aequalis and Polypogon fugax.

Key words:aryloxyphenoxypropionic;diacylhydrazine;new compound;synthesis;herbicidal activity

芳氧苯氧丙酸類除草劑為乙酰輔酶A羧化酶抑制劑，用于防除一年生和多年生禾本科雜草。自20世紀(jì)70年代第1個(gè)芳氧苯氧丙酸類除草劑禾草靈上市之后，目前已有多個(gè)商品化品種，包括炔草酯、唑禾草靈、氟吡甲禾靈、吡氟禾草靈、喹禾靈、氰氟草酯、唑酰草胺等[1]。2008年唑酰草胺（metamifop）上市之后，該類除草劑無新品種上市，也未見相關(guān)品種處于研發(fā)管道。

雙酰肼類化合物具有廣泛的生物活性。近年來已有文獻(xiàn)報(bào)道，含雙酰肼的化合物具有除草活性。貢云蕓[2]報(bào)道了含苯氧乙酸的雙酰肼結(jié)構(gòu)化合物A。該化合物在有效成分150 g/hm2用量下對(duì)反枝莧的抑制率為80.0%，且其對(duì)雙子葉雜草防效明顯優(yōu)于對(duì)單子葉雜草防效。本文以精喹禾靈（B）為先導(dǎo)化合物，將雙酰肼基團(tuán)引入芳氧苯氧丙酸類分子結(jié)構(gòu)中，合成了3個(gè)含雙酰肼結(jié)構(gòu)的新型芳氧苯氧丙酸類衍生物，并進(jìn)行盆栽法除草活性測(cè)試。圖1為目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)思路。

圖1 目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)思路

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器

ZF-2型三用紫外儀，上海安亭電子儀器廠；RE-52C型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；RY-1G型熔點(diǎn)儀，天津天光光學(xué)儀器有限公司；BRUKER 400 MHz核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；Agilent 1100 Series型高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)（EI），美國(guó)Agilent公司；薄層層析硅膠板，煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司。

1.2 試劑

2,6-二氯喹喔啉，山東金華海生物開發(fā)有限公司制；(R)-(+)-2-(4-羥基苯氧)丙酸（98%）、2,6-二氯吡啶，阿拉丁試劑有限公司；苯甲酸、苯乙酸，天津希恩思生化科技有限公司；水合肼、二氯亞砜，濟(jì)南市化學(xué)試劑有限公司。其他溶劑和試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

中間體1和中間體2參考文獻(xiàn)[3]中方法合成。中間體1以2,6-二氯喹喔啉、(R)-(+)-2-(4-羥基苯氧)丙酸等為原料，經(jīng)縮合、酰氯化制得中間體1。中間體2以2,6-二氯吡啶、(R)-(+)-2-(4-羥基苯氧)丙酸為原料，制備過程同中間體1。所制中間體直接用于下一步。

目標(biāo)化合物的合成路徑見圖2。

圖2 目標(biāo)化合物的合成路線

1.3.1 苯甲酰肼（中間體3）的制備

將12.2 g（0.1 mol）苯甲酸和120 mL無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，滴入催化量的濃硫酸，回流反應(yīng)3.0 h。冷卻，脫溶除去乙醇，向殘留物中加入80 mL水合肼，升溫至回流，反應(yīng)2.0 h。冷卻，靜置析出淺棕色固體，抽濾，乙醇重結(jié)晶得白色苯甲酰肼粉末，熔點(diǎn)112～115℃，收率80.0%。

1.3.2 苯乙酰肼（中間體4）的制備

將13.6 g（0.1 mol）苯乙酸和120 mL無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，滴入催化量的濃硫酸，回流反應(yīng)5.0 h。冷卻，脫溶除去乙醇，向殘留物中加入90 mL水合肼，升溫至回流，反應(yīng)3.0 h。冷卻，靜置析出淺棕色固體，抽濾，乙醇重結(jié)晶得苯乙酰肼粉末，熔點(diǎn)116～118℃，收率75.0%。

1.3.3 (R)-N-[2-[4-[(6-氯喹喔啉-2-基)氧基]苯氧基]丙?；鵠苯甲酰肼（化合物5a）的制備

將0.136 g（1.0 mmol）苯甲酰肼（中間體3）溶于30 mL二氯甲烷，攪拌10 min后加入0.10 g（1.0 mmol）三乙胺、催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP），冰浴條件下滴加含1.2 mmol(R)-2-[4-[(6-氯喹喔啉-2-基)氧基]苯氧基]丙酰氯（中間體1）的二氯甲烷溶液（10 mL），約20 min滴完，室溫反應(yīng)2.5 h。反應(yīng)完畢后，有機(jī)層先用稀鹽酸洗滌1次，飽和食鹽水洗滌3次，再用無水Na2SO4干燥。脫溶，粗品經(jīng)乙醇-水重結(jié)晶得棕色固體(R)-N-[2-[4-[(6-氯喹喔啉-2-基)氧基]苯氧基]丙?；鵠苯甲酰肼（化合物5a）。熔點(diǎn)131～133℃，收率70.3%。[α]D20=＋36.50°（c=1，CH2Cl2）。

1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ：8.69(s,1H,喹喔啉 3-H),8.04(s,1H,喹喔啉5-H),7.67(d,J=8.9 Hz,1H,喹喔啉8-H),7.56(dd,J1=8.9 Hz,J2=2.3 Hz,1H,喹喔啉7-H),7.20-7.53(m,5H,C6H5),7.13(d,J=9.0 Hz,2H,C6H4),6.95(d,J=9.0 Hz,2H,C6H4),4.79 (t,J=6.8 Hz,1H,CHCH3),1.65 (d,J=6.8 Hz,3H,CH3)。

MS（m/z）：462.109 0（計(jì)算值）；462.109 5（M+）。

1.3.4 (R)-N-[2-[4-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]苯氧基]丙?；鵠苯甲酰肼（化合物5b）的制備

將0.136 g（1.0 mmol）苯甲酰肼（中間體3）、0.10 g（1.0 mmol）三乙胺、催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）、20 mL二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，冰浴條件下滴加1.2 mmol(R)-2-[4-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]苯氧基]丙酰氯（中間體2）的二氯甲烷溶液（10 mL），約35 min滴完，室溫反應(yīng)4.0 h。反應(yīng)完畢后，有機(jī)層分別用稀鹽酸、飽和食鹽水洗滌，干燥，脫溶。粗品經(jīng)柱層析（V石油醚∶V乙酸乙酯=7∶1～5∶1），得淺棕色固體(R)-N-[2-[4-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]苯氧基]丙?；鵠苯甲酰肼。熔點(diǎn)70～72℃，收率80.1%。[α]D20=＋34.33°（c=1，CH2Cl2）。

1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ：7.98(d,J=2.2 Hz,1H,pyridine-H),7.51-7.93(m,5H,C6H5),7.31-7.43(m,2H,pyridine-H),7.21(d,J=9.0 Hz,2H,C6H4),7.04(d,J=9.0 Hz,2H,C6H4),4.86(t,J=6.8 Hz,1H,CHCH3),1.65(d,J=6.8 Hz,3H,CH3)。

MS（m/z）：411.098 3（計(jì)算值）；411.098 6（M＋）。

1.3.5 (R)-N-[2-[4-[(6-氯喹喔啉-2-基)氧基]苯氧基]丙?；鵠苯乙酰肼（化合物5c）的制備

將0.15 g（1.0 mmol）苯乙酰肼（中間體4）溶于35 mL 二氯甲烷，攪拌10 min后加入0.10 g（1.0 mmol）三乙胺、催化量的4-二基氨基吡啶（DMAP），冰浴條件下滴加含1.2 mmol 2-[4-[(6-氯喹喔啉-2-基)氧基]苯氧基]丙酰氯（中間體1）的10 mL二氯甲烷溶液，約30 min滴完，室溫反應(yīng)3.0 h。反應(yīng)完畢，有機(jī)層用稀鹽酸洗滌1次，飽和食鹽水洗滌3次，再用Na2SO4干燥，脫溶，粗品經(jīng)乙醇-水重結(jié)晶得白色固體(R)-N-[2-[4-[(6-氯喹喔啉-2-基)氧基]苯氧]丙酰基]苯乙酰肼。熔點(diǎn)123～125℃，收率76.3%。[α]D20=＋35.50°（c=1，CH2Cl2）。

1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ：8.71(s,1H,喹喔啉3-H),8.06(s,1H,喹喔啉5-H),7.69(d,J=8.9 Hz,1H,喹喔啉8-H),7.57 (dd,J1=8.9 Hz,J2=2.3 Hz,1H,喹喔啉7-H),7.30-7.58(m,5H,C6H5),7.10(d,J=9.0 Hz,2H,C6H4),6.93(d,J=9.0 Hz,2H,C6H4),4.79(t,J=6.8 Hz,1H,CHCH3),3.88(s,2H,COCH2),1.65(d,J=6.8 Hz,3H,CH3)。

MS（m/z）：476.124 8（計(jì)算值）；476.125 1（M＋）。

2 除草活性測(cè)試

2.1 室內(nèi)活性測(cè)試

用分析天平（0.000 1 g）稱取一定質(zhì)量的新化合物原藥，用DMF配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的母液，然后用1%吐溫80蒸餾水稀釋備用。試驗(yàn)藥劑有效成分用量為150 g/hm2。

取內(nèi)徑7.5 cm花盆，裝復(fù)合土（菜園土＋育苗基質(zhì)，體積比1∶2）至3/4處，均勻撒播芥菜、小藜、酸模、看麥娘、棒頭草和早熟禾等6種雜草種子（出芽率≥85%），覆土0.2 cm，待雜草長(zhǎng)至3葉期左右備用。采用自動(dòng)噴霧塔（型號(hào)3WPSH-700E）施藥，待雜草葉面藥液晾干后移入溫室培養(yǎng)，30 d后調(diào)查結(jié)果[4]。試驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 目標(biāo)化合物的除草活性

從表中可以看出：化合物對(duì)單子葉雜草（看麥娘、棒頭草）的活性總體優(yōu)于對(duì)雙子葉雜草的活性?；衔?a和5c在150 g/hm2有效成分用量下，對(duì)看麥娘和棒頭草有較高的抑制活性，對(duì)看麥娘抑制率達(dá)到80%，對(duì)棒頭草的抑制率達(dá)到90%?；衔?b對(duì)供試雜草無明顯抑制作用。

2.2 田間藥效試驗(yàn)

對(duì)化合物5a進(jìn)行防治大豆田一年生禾本科雜草田間藥效試驗(yàn)，對(duì)照藥劑為108 g/L高效氟吡甲禾靈乳油（美國(guó)陶氏益農(nóng)公司）。于雜草生長(zhǎng)旺盛期，采用莖葉噴霧處理，用水量450 L/hm2。藥后15 d，調(diào)查防除效果。

表2 田間藥效試驗(yàn)結(jié)果

化合物5a在750 g/hm2用量下對(duì)大豆田禾本科雜草馬唐和稗草的防治效果較好，與對(duì)照藥劑108g/L高效氟吡甲禾靈乳油60.75 g/hm2處理的防效相近。

3 結(jié)果與討論

合成苯甲酰肼和苯乙酰肼時(shí)，乙醇既為酯化試劑，也為反應(yīng)溶劑，該方法后處理簡(jiǎn)便，中間體苯甲酸乙酯、苯乙酸乙酯易于提純。中間體酯與水合肼反應(yīng)，是酯的肼解反應(yīng)，產(chǎn)物為固體，以乙醇重結(jié)晶，收率大于70%。

目標(biāo)化合物合成中，由于苯甲酰肼的反應(yīng)活性較低，采用了酰氯與酰肼在縛酸劑存在下反應(yīng)，產(chǎn)物易于提純，反應(yīng)時(shí)間較短，收率較高。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁及質(zhì)譜確證。

在有成效分用量為150 g/hm2時(shí)，3種化合物中5a、5c對(duì)單子葉雜草有一定抑制活性，5b無活性。其中化合物5c在雙酰肼位置引入一個(gè)亞甲基，活性與5a相當(dāng)，該類化合物的結(jié)構(gòu)具有一定優(yōu)化價(jià)值。

[1]顧林玲,王欣欣.全球除草劑市場(chǎng)、發(fā)展概況及趨勢(shì)（Ⅱ）[J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2016,15(3):1-5;31.

[2]貢云蕓.吡唑羧酸衍生物的合成及生物活性研究[D].杭州:浙江工業(yè)大學(xué),2014.

[3]劉東衛(wèi),程李中,常青,等.苯氧苯氧基丙酸炔丙基酯化合物及其制備方法和用途:ZL,201611073104.0[P].2017-05-10.

[4]胡偉群,朱衛(wèi)剛,陳定花,等.甲氧基丙烯酸酯類新化合物ZJ1621的生物活性[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào),2007,9(3):240-244.

（責(zé)任編輯：顧林玲）

Synthesis and Herbicidal Activity of 2-(4-Aryloxyphenoxy)propionic Derivatives Containing Diacylhydrazine Group

YANG Zi-hui,TIAN Hao*,ZHANG Li
(Shandong Jinhuahai Biotechnology Co.,Ltd.,Jinan 251400,China)

◆ 農(nóng)藥應(yīng)用

TQ 450.1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.05.003

2017-06-27；

2017-09-09

楊子輝（1989—），男，助理工程師。研究方向：精細(xì)化工

田昊（1983—），男，工程師。研究方向：除草劑開發(fā)，生產(chǎn)及工藝。E-mail：kih352870@163.com