口服固體制劑連續化生產

文/ 戚鑒銘

口服固體制劑連續化生產

文/ 戚鑒銘

隨著信息科技的發展，工業正在逐步走向智能化時代——正在對過剩產能以及有限的選擇提出解決方案，目前藥品生產大量過剩，但真正能夠針對個體特點進行有效治療的藥物不多，本文通過對口服固體制劑連續化生產工藝優勢的闡述以及工藝設備的實現，來為藥品生產向智能化方向發展提出一個可行方案，以推進藥品生產更高效、更經濟、更靈活，為最終惠及患者（藥價更低、單個藥物或復方藥物更有針對性，療效更好）做出一點努力。目

前呈現在我們面前的是非常明顯的智能化時代的到來，大數據的興起正在推進工業向4.0時代前進，互聯網的不斷地發展也為此次工業革命做好了充分的準備，工業革命走向智能化將是一個不可逆轉的大趨勢，作為制藥行業生產，只有順應時代趨勢才能更好地發展。

圖1 微笑曲線

工業4.0在解決什么問題

讓我們先看兩個例子：第一個是在2015年總共生產了299億件衣服，但只正常賣出了90億件，209件億件乏人問津，剩下低價出口，最后還是有60億件庫存賣不掉；第二個是蘋果手機只有2種顏色，但我們有上億消費者，只能在有限的顏色中挑選相對滿意的顏色。因為沒有查到藥品的具體數據，所以無法列出具體的藥品過剩到底有多少。但我們可以思考一下，現在藥品的庫存是多少？真正對癥的藥物有多少？ 對癥的復方藥有多少？那么，是什么原因造成了現在的工業制造出現巨大的產能過剩和有限的選擇？可以從產業鏈來進行分析。目前我們使用的工業2.0和3.0的制造業產業鏈為“6+1”，即產品設計、原料采購、倉儲運輸、訂單處理、批發經營、終端零售加上制造，也是我們非常熟悉的微笑曲線如圖1所示，可以看到，產品設計離終端客戶非常遠，設計出的產品符合客戶要求就比較難。同時，在整個“6+1”產業鏈中，制造處于最低端，它的利潤是整個鏈里最低的，平均大約為4%。最近，中國企業正在向上兼并，例如，中國的富士康以35億美元收購日本夏普；海爾以54億美元收購了通用電氣旗下的白色家電；美的以4.7億美元收購了東芝的白色家電部門，這樣，富士康在兼并夏普后成為提供原料 （面板屏幕）的供應商，利潤為34%。通用電氣不但賣掉了白色家電部門，同時將盈利更高的金融部門也賣掉了。問題是，他們為什么放棄利潤呢？回溯一下通用電氣在2012年11月26日發表的白皮書（工業互聯網），到2030年，工業互聯網將產生15萬億美元的產值。原來這些跨國企業看清了趨勢，在搶先占領商業藍海。

那么，我們來看一下，工業4.0是怎么一回事，以下舉例說明。

第一步，在大數據下的訂單處理。根據2012年2月16日《紐約時報》報道，美國一家公司叫Target，它寄了優惠券給一個女孩，因為判斷她懷孕了，她父親非常生氣，因為他女兒還沒有結婚，一個月后發現這是個事實，Target利用大數據分析發現懷孕的婦女都會有不同的購買習慣。比如，懷孕3個月后，她一定購買無香料的洗發水和面霜；5個或6個月之后會購買補品，包括鋅、鎂、鈣等。他們透過類似的搜索找到二十幾種相關產品可以判斷這個女人是否懷孕，一旦發現懷孕，馬上會寄優惠券給她，因為是個新客戶，她需要新的產品，更厲害的是，還發現這個女孩喜歡紅色的，因為她經常買紅色的衣服，而且買了很多Hello Kitty的玩具。

第二步,大數據將直接指導藥品的研發、產品設計和制造。Target公司拿到上面這個數據后就可以下訂單，到第二步，產品設計和制造，以德國巴斯夫為例，它是個化工工廠，目前已經完成了工業4.0的設備組裝。Target公司的訂單是，只要一瓶紅色瓶子裝的洗發水，沒有香料的，而且外包裝必須有Hello Kitty的標志，同時希望打上女孩子的地址，同時打上她的照片。以前2.0和3.0流水線，只能生產一種產品。巴斯夫4.0的生產線和以前不一樣，一個空的紅色瓶子出來，上面有射頻識別標簽，指揮原料不要放香料，只要放肥皂，然后沿著生產線走，蓋上紅色蓋子，然后包裝成Hello Kitty的外包裝，打印好名字和照片，這就是產品設計與制造捆綁在一起了。

圖2 大數據推動下的工業4.0

第三步，預測原料價格和庫存情況；第四步，預測可能性生產。然后，利用大數據預測香料和肥皂的價格走勢，同時預測庫存情況，然后做出最優解決方案，最低成本進貨。最后，進入終端零售，經過大數據分析出客戶需求之后，沒有廣告問題和費用，同時可以計算出購買的可能性，達到70%的購買可能性時，就會進行生產，而且產品是最適合客戶的產品。

在大數據推動下的工業4.0，最終實現了對產業鏈的優化，對比“6+1”產業鏈，提高利潤60%，直接降低成本50%如圖2所示。這為現在的藥品生產指明了發展方向。

互聯網發展帶來的趨勢成為必然

在凱文?凱利的新著作——《必然》中，對現在由互聯網的發展而引發的12個必然趨勢做了闡述，簡要介紹如下。

第一個趨勢是形成／成為（Becoming）。從層級化結構到網絡化結構，這是一個變化趨勢。正因為網絡的存在，我們在溝通方面創造了更多的可能。這個結構非常有效，執行會非常迅速。在未來10到20年，這將改變公司的角色，如果公司還保留之前的層級結構，就無法適應時代的要求，不能在市場中存活。所有的產業都在向分散式結構靠攏，未來這個趨勢會持續發展。

第二個趨勢是認知（Cognitive）。未來，人工智能的時代即將來臨，這個趨勢也可以說是認知的趨勢。人工智能將取代我們的工作，同時也為我們創造新的工作機會。對于任何需要生產力的工作，都會進行人工智能化。人工智能發揮的作用非常大，因為機器人的工作效率非常高，它們被設計出來就是為了完成高效率的工作。人工智能將可以被出售，像輸電一樣進行輸送。

第三個趨勢是互動（Interacting）。我們創造的物質將會和我們進行互動。其一，虛擬現實（Virtual Reality，簡稱VR），是利用電腦模擬產生一個三維空間的虛擬世界，向使用者提供關于視覺、聽覺、觸覺等感官的模擬，讓使用者如同身臨其境一般，可以及時、沒有限制地觀察三度空間內的事物)。其二，增強現實（Augmented Reality，簡稱AR），運用電腦技術，將虛擬的信息應用到真實世界，真實的環境和虛擬的物體實時地疊加到了同一個畫面或空間同時存在，可以實現在一個空間里面見到虛擬的物品，甚至能見到一個虛擬的人，這些東西都能切切實實見到。其三，混合現實（Mix reality，簡稱MR），即包括增強現實和增強虛擬，指的是合并現實和虛擬世界而產生的新的可視化環境。

圖3 傳統的口服固體制劑生產模式

第四個趨勢是使用（Accessing）。“使用”這個趨勢過去就已經存在了，但未來會變得越來越重要。擁有物品的性質將轉變為：不是擁有，而是使用這個物品。這些公司自己售賣產品，它們并不擁有自己售賣的產品。產品從客戶來，消費者扮演生產者。這造成一個結果就是：使用權比所有權更加重要。

第五個趨勢是分享（Sharing）。任何可以被分享的東西一定會被分享。合作，協作，集體主義，需要分享，通過分享它才變得更有價值。分享的趨勢是硬件軟件化。通過人工智能的加入，它可以與你交流，知道你的日程表，知道你什么時候會到家，然后它會提前開啟空調。當你到家的時候，溫度就非常適宜。在做不同事情的時候，它也能幫我們做預測，進而給我們提供幫助。

第六個趨勢是屏讀（Screening）。屏讀，即不用再看屏幕。在過去，我們通常通過屏幕來讀取信息。但屏幕的問題在于：它們是一個固化的、精確的形式，不會變化。從過去固化、精確、權威的屏幕，朝著一種更加流動的形勢變化。用身體與人工智能（AI）交流是一個趨勢。比如，你做個手勢，就可以和手表進行交流，屏幕會觀察你的情緒，看你是迷惑、興奮、憤怒還是沮喪，你的情緒都能被軟件檢測到，它會根據你的情緒做出相應的改變。

第七個趨勢是流動（Flowing）。它概括了以上所有的趨勢。物體會從本身固有的狀態變成流動的狀態，甚至變成流動的數據。不管你處于什么行業，都和數據相關。客戶的信息是非常寶貴的，現在的商業就是要通過數據分析，讓商業做得更好。數據需要關聯起來，需要流動起來，否則它就是無效的。

第八個趨勢是重混（Remixing）。我們把這些東西重新解開，再混合起來。我們可以看到，在過去創造的大部分財富，有一部分得益于將有價值的東西重組，把不同的新想法混合重組起來。創新更多的是重混。

第九個趨勢是跟蹤（Tracking）。跟蹤一個關鍵要素形成的數據。跟蹤我們自己的各種行為，記錄每天的事情和思想，這些技術變得越來越便宜，任何可以被跟蹤的事物都一定會被跟蹤，“雙向監督”會優化“跟蹤”這項科技。

第十個趨勢是過濾（Filtering）。當今我們擁有很多資源的時候，什么比較罕見呢？那就是人，人每天只有24個小時，同時我們的注意力是有限的，我們要怎么分配我們的注意力呢？當我看到新的經濟誕生、新的零售業正在發展的時候，我發現不管注意力如何改變，金錢都會相伴跟隨。為關注而付費，這是一個新的趨勢。

第十一個趨勢是提問（Questioning）。“答案”是免費的，而“問題”更有價值，我們現在的世界使“回答”變成一種商品。比方說，現在有兩個公司，其中一個公司在中國，它用人工智能等技術，能夠給我們非常準確的回答。在這種情況下，答案其實會變成免費的，而有價值的是我們的提問。機器人會給我們答案，但是它卻不會提問。

第十二個趨勢是開始（Beginning）。它是一個過程。我們現在所創造新的東西，實質上只是處于開始的階段。很多在過去看來不可能發生的事情，在未來或許可行。我們需要去相信那些不可能的事情。人工智能會激發創造更多不可能的事情。

依據以上大趨勢，可以判斷未來制藥設備系統的發展方向：第一，大數據的開放連接系統。第二，產業鏈的管理系統——能給出執行方案的系統，上端接入大數據庫，提取有用信息，分析數據產生訂單；下端接入追蹤系統，跟蹤到每個病人的用藥效果；中間，預測原輔料價格，優化庫存給出方案。第三，人員將通過屏讀操作設備，操作人員與設備徹底隔離。第四，設備的高級智能化，會學習的設備，會將經驗共享的設備，可以向其他設備學習，也可以被其他設備學習。第五，高度靈活的設備——可以根據生產工藝靈活重組（重混）。第六，PAT技術的高度發展——在線微生物測試，在線藥品成分測試。第七，虛擬制藥公司的出現——沒有生產設備廠房的藥品生產公司。順應這些趨勢的企業將發展壯大，而背離這些趨勢的企業最終將被淘汰。

傳統的口服固體制劑生產模式

目前，傳統的口服固體制劑生產模式為批次模式，在每道工序中間都會停頓做中間檢測，合格后發行才能進行下一步工序如圖3所示。

事實上，真正用于在線生產的時間加上放行的時間再加上保準時間，平均實時用時為大約2天，但從總的流程我們可以看到，需要30～60天。傳統的批模式生產時間長，高庫存，大量的庫存在于中間品，直接造成交貨期長，斷續生產，換批時間長，生產損失高。由于批生產的特點，為了減少中間檢驗次數，批量變的越來越大，造成廠房面積越造越大，廠房利用效率低、不靈活、投資大并且不可持續。批生產需要大量的周轉料桶，以及笨重大型的生產設備，對于整個建廠投資費用較大，資本運作效率較低。

在線監測連續生產示例

圖4 制劑部分的連續化生產

表1 批生產和連續化生產的對比

連續化生產

連續化生產是指上道工序生產出一單位的中間品即向下轉移的生產方式，被稱為連續生產，在制造業中稱其為流水作業，而在化工生產中稱其為連續生產。

圖5 連續化生產下的6 sigma提高

口服固體制劑如何連續化生產，從什么工段可以開始做連續化，站在全供應鏈的視角來看，口服固體制劑的連續化生產的可能性，這個連續化理想中可以從原料一直連續到醫生手上。

首先，原料的連續化生產目前是比較容易實現的，畢竟原料在精烘包前段是精細化工作業。在原料連續化上，硬件和軟件已經具備條件。但如何將原料生產連續化到制劑,這需要有一定的技術要求，主要是原料生產與制劑生產通常是在不同的地方和不同的公司，這方面的連續化還有待探討。反過來從末端看，從醫生配藥到病人取藥，目前很多醫院已經建有自動配藥系統，這方面的連續化已經完成。從制劑生產直接連接倉儲，根據要求定量及時配送目前好像還有待于發展。目前更多的是在制劑部分的連續化生產如圖4所示，批生產和連續化生產的對比如表1所示。

連續化生產的亮點是：首先是比較小，是全密閉生產線；其次，高程度自動化；最后，降低人工干預。

需要重點強調使用過程自動化技術（PAT）原理來了解生產過程：識別和解釋變化的來源并持續增進這種了解；使用了解的信息結合實時的測量結果通過生產過程來管理可變性；確保預測結果和原料，生產過程與環境條件的要求范圍相符合。同時，需要數學化精確控制系統，使用模型和多變量控制算法，如反饋和前饋的生產過程了解以及使用先進的傳感器技術。

法規對連續化生產的推進

美國FDA在2004年9月29日正式發布的《PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance》的第5頁有對連續化生產有著明確規定，用以推進連續化工藝來促進效率和管理的變革。

連續化生產的成功要素

在對連續化生產進行設計時，需要注意以下幾點：第一，QbD (Quality by Design)，科學的設計理念。第二，PAT (Process automation technology)， 實時狀態展示，仔細考慮我們確實需要它嗎？如果我有最終質量檢查時未滿該如何設計，引入反饋和前饋系統。第三，商業化考慮，這樣的連續化是科學綁定嗎？是制造綁定嗎？是生產過程整合？第四，使用風險評估，使用HACCP、FMEA、RiskMAPP來對整個連續化生產的每個質量環節進行分析。

制劑連續化生產的設計

對于制劑連續化生產的設計，首先需要對連續化生產的流程進行優化設計，連續化的工藝流程圖的設計比批生產的設計要復雜很多，主要是工藝流程上的在線的質量控制點的設計，這些設計確定這這條線的產品質量的保證程度。

其次，是設計的專業重點的偏移，在批生產廠房設計中，工藝在設計好工藝流程圖之后，通常是暖通和建筑專業的跟進，但在連續化生產的廠房設計中，工藝專業必須與自控專業系統合作，因為在連續化生產流程中的質量保證來自于在線PAT，其控制系統的架構和設計將顯得非常重要。

結語

隨著大趨勢的不斷明確，工廠制造者只有順應趨勢才能得以生存，大趨勢向我們展示出無限的變革和商機，制藥生產也將不可避免的迎接新的挑戰，連續化在提高質量、更好更靈活地滿足患者要求上有著明顯的優勢，這是一個可以創造新的財富的機會。

本文作者系醫藥企業高級工藝經理。