SAPHO綜合征病例分享及文獻復習

陳云劉 張利平 譚亞琦 彭世光 何焱玲

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院皮膚科，北京 100020)

·皮膚病性病診療與研究·

SAPHO綜合征病例分享及文獻復習

陳云劉 張利平 譚亞琦 彭世光 何焱玲*

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院皮膚科，北京 100020)

1987年，Chamot等[1]命名了SAPHO綜合征，SAPHO是滑膜炎(synovitis)、痤瘡(acne)、膿皰病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)和骨炎(osteitis)的英文首字母縮寫。主要的癥狀為皮膚的損害和無菌性的骨關節炎。據估計SAPHO綜合征的發病率低于1/10 000[2]，但由于臨床醫師的不重視及誤診，這一概率可能被低估。下面報道1例首都醫科大學附屬北京朝陽醫院診治的SAPHO綜合征，并對該病進行文獻回顧，總結其發病機制、臨床表現及治療轉歸等。

1 臨床資料

病人女性，59歲，主因“雙手足皮疹伴右胸壁、右上肢疼痛7個月，右髖部疼痛2個月”于2015年12月30日就診于首都醫科大學附屬北京朝陽醫院皮膚科門診。7個月前病人感冒后于雙手、雙足出現紅斑，皮疹，表面有多發米粒大小的小膿皰，部分皮疹出現破潰、結痂，同時自覺右前胸壁及右胸鎖關節腫痛，后逐漸累及右肩關節、右側肩胛區、右前臂。2個月前病人出現右髖部疼痛，不影響下肢活動，雙手及雙足原有皮疹增多。既往史及個人史無特殊，無銀屑病家族史。

查體：心肺腹無特殊，右胸鎖關節區及胸肋關節略腫脹，壓痛陽性，右肩及右髖關節無腫脹，壓痛陰性。皮膚科專科查體：右手大魚際肌、左足外側緣、右足內側緣可見掌心大小的紅斑，其上可見米粒大小的斑丘疹、丘疹、丘膿皰疹，密集分布，不融合，伴結痂、脫屑。左手第一、二指甲及右手第四指甲甲板增厚、發黃，表面粗糙不平伴嵴狀隆起，可見甲下碎屑(圖1)。

實驗室檢查：紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)37 mm/h(正常值2～20 mm/h)，C反應蛋白(C-reactive protein, CRP) 0.97 mg/dl(正常值0～0.8 mg/dl)，余常規檢查、感染相關檢查、免疫檢查及T細胞分類均未見異常，HLA-B27陰性。

圖1 雙手足紅斑、丘膿皰疹為主的皮損Fig.1 Erythema and papulopustule inboth hands and feet skin

A：hand skin;B:feet skin.

皮膚組織病理(右足)：角質層角化過度伴角化不全，表面可見中性粒細胞浸潤及微膿腫形成，真皮淺層小血管增生，散在及灶狀淋巴細胞浸潤(圖2)，提示掌跖膿皰病。

影像學檢查：雙側胸肋關節超聲提示右側第一胸肋關節滑膜增厚，胸肋關節炎改變。肋骨CT三維重建顯示右側第1胸肋關節可見蟲蝕樣骨質破壞，骨皮質毛糙、斷續，周圍軟組織增厚，考慮右側第一胸肋關節炎伴鄰近軟組織增厚(圖3A)。骶髂關節CT平掃提示雙側骶髂關節炎，左側為著，右側髂骨局限性骨質疏松(圖3B)。

診斷：SAPHO綜合征。

治療：予免疫抑制劑甲氨蝶呤10 mg 1次/周，雷公藤多苷20 mg 3次/d，非甾體抗炎藥洛索洛芬60 mg 3次/d，外用維A酸軟膏及鹵米松軟膏。治療2個月后，病人雙手及雙足皮疹明顯好轉，關節腫痛癥狀較前緩解。

圖2 右足皮膚組織病理Fig.2 Skin pathology of right food(HE staining, 400×)

A：munropustule;B:kagojipustules; Hyperkeratosis, epidermal hyperplasia, neutrophil infiltration in the stratum corneum and epidermal, and form pustules which are called Munro pustules and kagoji pustules.

圖3 影像學檢查Fig.3 Imaging examination

A： Motheaten bone destruction, bone cortex coarseness, intermittent of the first right thoracic rib joint, with adjacent soft tissue thickening, considering right first Sternocostal joint arthritis；B: Sacral iliac joint CT scan showed bilateral sacroilitis joints, the left side was more serious, the right side of sacrum showed osteoporosis.

2 討論

2.1本病例討論

案例中病人皮損表現為掌跖膿皰病，有右側胸肋關節炎及雙側骶髂關節炎，實驗室檢查顯示ESR與CRP升高，感染指標及腫瘤標記物無異常，據2003年Kran在美國風濕病學會年會上修訂的診斷標準(表1)[3]，明確診斷為SAPHO綜合征。病人影像學檢查提示軟組織腫脹，可進一步取活檢排除腫瘤性及炎性反應性疾病[4]。病人起病前有明確的“感冒”病史，隨后出現掌跖膿皰及骨關節受累，進行性加重，提示病人發病可能與感染有關。該病人皮膚損害為掌跖紅斑、無菌性膿皰，伴有甲受累，其中掌跖膿皰病在SAPHO綜合征中較為常見，而伴隨甲受累者較少[5]。病人先后出現右前胸壁、右胸鎖關節、右肩部及骶髂關節腫痛，影像學檢查顯示第一胸肋關節及骶髂關節受累，表現為滑膜炎及骨炎，其中未行右上肢影像學檢查。前胸骨關節損害中，癥狀與影像學檢查結果不一致，可能為第一胸肋關節與胸鎖關節鄰近，導致的癥狀及體格檢查誤判。非甾體抗炎藥為SAPHO綜合征治療的首選藥物，病例報道[6]顯示約50%的病人有效，另甲氨蝶呤也被廣泛使用，且取得良好效果。中藥雷公藤為具有免疫調節功能的中藥，在本例SAPHO綜合征病人中，與甲氨蝶呤、洛索洛芬聯合治療，取得了良好的效果。

表1 2003年SAPHO綜合征診斷標準Tab.1 2003 criteria of SAPHO syndrome

SAPHO：abbreviation of synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis；PPP:palmoplantar pustulosis;CRMO: chronic recurrent multifocal osteomyelitis.

2.2文獻復習

1)病因與發病機制

SAPHO綜合征的病因目前尚不清楚，研究[7]提示可能與銀屑病關節炎、慢性炎性反應性腸病及痤瘡有關。SAPHO綜合征被視為自身免疫性疾病，細胞因子白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)表達升高，而抑制性細胞因子IL-10表達降低。SAPHO綜合征可能與感染有關，在病人的皮損及骨關節活檢中，發現了痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌及其他細菌[8-9]，并且在一些案例中證實抗生素治療有效。一些學者[9-10]提出了分子模擬的觀點：某些病原體與機體具有相同或相似的抗原表位，此種病原體入侵人體后誘發機體產生抗體，該抗體同相應的自身成分發生交叉反應，從而造成機體損傷。此外 IL-1在SAPHO綜合征的發病中起到重要的作用，Colina等[11]發現在病人中，細胞外ATP依賴的 P2X7-IL-1β軸調節紊亂，并且應用 IL-1阻斷劑進行治療，可以取得良好的效果。

2)臨床表現

SAPHO綜合征的主要表現為皮損及骨關節損害，皮損及骨關節損害出現的先后順序無一定規律，約有1/4的病人不出現皮膚損害[2]。

皮膚損害主要包括掌跖膿皰病、痤瘡、化膿性汗腺炎等。掌跖膿皰病最為常見，約占皮膚損害中的60%[12]，表現為掌跖部位的紅斑、無菌性膿皰，病理檢查可以明確診斷。痤瘡主要指嚴重性痤瘡，包括暴發性痤瘡及聚合性痤瘡，在皮膚損害中約占25%[12]。此外SAPHO綜合征的皮損還可表現為銀屑病、壞疽性膿皮病、結節性紅斑及Sweet綜合征等[6]。

骨關節損害主要累及前胸部及脊柱，表現為骨關節疼痛、壓痛、腫脹及活動受限。據報道[13]，超過60%的病例有前胸部受累，主要包括鎖骨、胸骨、胸鎖關節及肋鎖韌帶受累，又稱為前胸部綜合征。超過30%的病例出現脊柱損傷，表現為骶髂關節炎、椎間盤炎、附著點炎及附著點骨形成[14]。長骨病變主要見于未成年人，常累及股骨遠端及脛腓骨近端[15]。扁骨損害比較少見，包括髂骨及下頜骨。另外，骨關節損害累及周圍軟組織時，應進行活檢以除外惡性及感染性疾病[4,6]。骨關節炎的病理損害主要表現為滑膜炎、骨炎、骨增生肥大及附著點炎。

SAPHO綜合征還可出現合并癥：骨關節及軟組織腫脹，壓迫周圍正常結構，導致胸廓出口綜合征、雙腎積水等合并癥，下頜骨受累導致牙齒脫落等[2]。

3)輔助檢查

實驗室檢查：在炎性反應急性期時ESR及CRP升高，白細胞計數可無變化或輕度升高，生物化學檢查中堿性磷酸酶可升高；有病例報道[16]抗核抗體及抗胃壁細胞抗體陽性，但對于診斷無特異性。

影像學檢查：骨掃描是首選的檢查方法，在病人無癥狀或亞臨床時即可發現病灶，并能同時檢查發現多個病灶，雙側鎖骨及胸骨受累形成“牛頭征”，此為典型的影像學表現，具有診斷意義；磁共振掃描也可發現潛伏病灶，提供清晰的軟組織圖像，并可顯示出炎性反應的發展階段[17-18]。

4)診斷與鑒別診斷

1998年，Benhamou等[19]首次總結并提出了SAPHO綜合征的診斷標準。2003年，Kahn等[3]在此基礎上進行了修改(表1)，此診斷標準在臨床上被認可及廣泛應用。

SAPHO綜合征需要與銀屑病性關節炎、血清學陰性的脊柱關節炎及硬化性骨髓炎[20]等進行鑒別。其中掌跖膿皰病既可以出現在SAPHO綜合征中，又可以出現在銀屑病中，因此當皮損表現為掌跖膿皰病時，應特別注意與銀屑病關節炎的鑒別(表2)。

表2 伴有PPP的SAPHO綜合征與銀屑病關節炎的鑒別Tab.2 The differential diagnosis of SAPHO syndrome and psoriatic arthritis both associated with PPP

PPP:palmoplantar pustulosis;SAPHO：abbreviation of synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis;PIP:proximal interphalangeal joint;DIP:distant interphalangeal joint;MCP:metacarpophalangeal;MRI:magnetic resonance imaging;PsA:psoriatic arthritis.

5)治療與預后

非甾體抗炎藥和鎮痛藥是SAPHO綜合征治療的首選藥物。在一些病例中，抗生素、糖皮質激素、改善病情的抗風濕藥及二磷酸鹽也被證實有效[24-25]。在上述藥物治療無效或病人不能耐受時，可選擇生物制劑，其中TNF拮抗劑為首選藥物。在TNF拮抗劑抵抗的病例中，阿那白滯素(IL-1阻斷劑)被證實有效[26]。

合并皮膚受累時，藥物治療效果不佳，但病人大多預后良好。大部分病人表現為慢性病程，一部分病人呈發作與緩解交替進行，還有一小部分病人為單次發作，其中女性、皮膚受累、胸前區受累、外周關節受累及炎性指標升高可能提示慢性病程[27]。

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*Corresponding author， E-mail：heyanling@medmail.com.cn

時間：2017-10-14 16∶19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1619.040.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.007]

2017-05-09)

編輯 孫超淵