人類白細胞抗原Ⅱ類基因多態性與中國人群塵螨過敏性鼻炎相關性研究

趙延明 王成碩 趙亞麗 張 媛,3* 張 羅,,3*

(1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730；2.北京市耳鼻咽喉科研究所 鼻病研究北京市重點實驗室，北京 100005；3.首都醫科大學附屬北京同仁醫院變態反應科，北京 100730)

·鼻部慢性炎癥·

人類白細胞抗原Ⅱ類基因多態性與中國人群塵螨過敏性鼻炎相關性研究

趙延明1王成碩1趙亞麗2張 媛2,3*張 羅1,2,3*

(1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730；2.北京市耳鼻咽喉科研究所 鼻病研究北京市重點實驗室，北京 100005；3.首都醫科大學附屬北京同仁醫院變態反應科，北京 100730)

目的探索人類白細胞抗原Ⅱ類基因(human leukocyte antigenⅡ，HLA-Ⅱ)多態性在中國人群中塵螨過敏性鼻炎發病中的作用。方法選取單純塵螨過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)病人71例，健康對照92例，提取受試者外周血DNA，應用聚合酶鏈反應序列分型法(polymerase chain reaction sequence-based genotyping，PCR-SBT)進行HLA-Ⅱ 基因(DRB1、DQB1)分型。采用R軟件進行HLA-Ⅱ基因頻率統計及單倍體型分析包進行統計學分析，基因頻率在AR與對照組中的比較應用χ2及Fisher精確檢驗分析，結果進行Bonferroni多重矯正。結果共檢測到16個HLA-DRB1等位基因，13個HLA-DQB1等位基因。其中DQB1*06:01:01(P校正=0.010,OR=2.347, 95%CI：1.392～4.225)、DRB1*08:03:02(P校正=0.012,OR=3.213, 95%CI：1.732～7.821)，在塵螨過敏性病人中的基因頻率較健康對照組增加，差異具有統計學意義。結果提示，HLA-DRB1*08:03:02和HLA-DQB1*06:01:01等位基因可能是中國人群塵螨過敏性鼻炎發病的風險因子。單倍體型DRB1*08:03-DQB1*06:01(19%vs4.8%，P校正=0.007，OR=4.232，95%CI：1.822～9.237)在病例組中頻率增加。結論HLA-DRB1*08:03:02和HLA-DQB1*06:01:01等位基因可能是中國人群塵螨過敏性鼻炎發病的風險因子。

過敏性鼻炎；塵螨；人類白細胞抗原；DQB1；DRB1；基因多態性

過敏性鼻炎是免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介導的免疫相關的鼻腔黏膜炎性反應。受到基因、環境及基因和環境相互作用等多種致病因素共同作用的多基因復雜性疾病[1]。近二十年過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)的發病率呈現上升趨勢，全世界范圍內發病總人口達到14億，影響病人的生活、工作學習、睡眠質量等[2]。

人白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因家族位于6號染色體短臂2區1帶，編碼HLA復合體蛋白通過抗原呈遞過程中的作用，在機體免疫系統區分“自身”和“異己”、啟動免疫反應中發揮了重要作用[3]，因此在免疫應答、移植排斥反應及變態反應性疾病的遺傳易感性中也發揮了重要作用[4]。在HLA基因家族中，由于HLA-Ⅱ類基因功能與外源性抗原呈遞關系密切，所以在感染性疾病、過敏性疾病的相關性研究中得到廣泛關注。HLA-Ⅱ復合體通過影響TH1/TH2細胞免疫反應平衡，在過敏性疾病中的作用很早就有學者[5]報道。Shiina等[3]在對HLA-Ⅱ基因(HLA-DRB1、HLA-DQB1)遺傳學模式和相關疾病的Meta分析研究中，發現HLA-DRB1 和HLA-DQB1 2個基因與特異性IgE介導的變態反應性疾病具有很強的相關性。其他學者[6-10]的研究也證實了HLA-Ⅱ基因HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP與氣傳過敏原[6-8]及塵螨的相關性。有研究者[9]對德國的40個核心家庭的100對雙胞胎兒童的連鎖不平衡進行了分析，發現在特異性過敏原(蒿草、樺樹、貓毛、塵螨)IgE中只有塵螨特異性IgE與HLA-DRB1、HLA-DQB1基因具有相關性，而其他種類的過敏原則未發現相關性。

塵螨是生活中最常見的氣傳過敏原[11]。其中，屋塵螨在體外實驗中已經證實可以活化呼吸道上皮細胞，誘導趨化因子的釋放從而引發氣道炎性反應[12]。塵螨與HLA-DRB1、HLA-DQB1的相關性研究得到了學者們的廣泛關注，研究[13-14]報道了HLA-DRB1和HLA-DQB1基因多態性與過敏性疾病的相關性。但是，HLA復合體等位基因家族成員眾多，各個等位基因間存在明顯的連鎖不平衡、共顯性遺傳等特點，為探索HLA基因與疾病的相關性提出了難題[15]。這些都是造成HLA基因多態性與AR相關性研究結果存在較大差異的原因[16-19]。本研究旨在探索HLA-Ⅱ 基因(DQB1、DRB1)多態性和中國人群塵螨過敏性鼻炎發病機制的相關性。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取2014年2月至2015年7月就診于首都醫科大學附屬北京同仁醫院鼻科門診的AR病人71例，健康對照92例。

AR診斷標準采用變應性鼻炎診斷和治療指南(2015年,天津)[20]。主要臨床癥狀：打噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現 2 個或以上，每天癥狀持續或累計在 1 h 以上，可伴有眼癢、流淚和眼紅等眼部癥狀；體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物；至少一種變應原皮膚點刺實驗(skin prick test，SPT)和/或血清特異性 IgE 陽性。皮膚點刺試驗：使用標準化變應原試劑,在前臂掌側皮膚點刺,20 min后觀察結果。每次試驗均應進行陽性和陰性對照,陽性對照采用組胺,陰性對照采用變應原溶媒。按相應的標準化變應原試劑說明書判定結果。皮膚點刺試驗應在停用抗組胺藥物至少7 d后進行；入組病人臨床表現與皮膚點刺試驗和血清特異性IgE檢測結果相符且二者檢測結果均顯示塵螨過敏原陽性。

對照病例入選標準：無鼻部癥狀，與病例組來之同一地區，無其他重大慢性疾病的健康人群。并且性別及年齡與病例組相匹配。

排除標準：排除病例組配偶及居住在一起的非血緣親屬。健康對照組與病例組具有相似的人口統計學特征。通過問卷調查的方式減少病例和對照組因生活環境不同而導致的環境暴露因素差異，同時了解對照組人群的年齡、性別、民族。

參與研究的所有受試者均來自中國北方漢族人群。本實驗經過北京同仁醫院倫理委員會通過批準，并且所有受試者或監護人均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1 基因分型測序

采集受試者每人肘靜脈血5 mL，EDTA抗凝管于-20 ℃暫存，按基因組DNA提取試劑盒(北京天根試劑盒)操作說明提取DNA，-80 ℃凍存備用。應用美國應用生物(Applied Bio systems)公司ABI 3730XL測序儀進行上機測序。測序結果導入ATF分型軟件中，進行樣品的分型結果的判讀。

1.2.2 血清塵螨特異性IgE檢測

應用瑞典法瑪西亞公司UniCAP250全自動過敏原分析儀對病例組人群血清對屋塵螨和粉塵螨sIgE進行定量檢測。檢測結果大于0.35 kU/L具有陽性意義。具體分級如下，0級：0；1級：0.35～0.70 kU/L；2級: 0.71～3.5 kU/L; 3級：3.51～7.5 kU/L; 4級：7.6～17.5 kU/L; 5級：17.6～50 kU/L, 6級：>50 kU/L。

1.2.3 SPT檢測

檢測試劑采用德國默克公司標準化試劑。共檢測常見吸入過敏原21組(43種)，具體如下，動物毛：倉鼠上皮、狗上皮、兔上皮、貓上皮、豚鼠上皮；樹1：榛屬、楊屬、榆科、柳屬、榿木；樹2：樺木、水青岡、櫟屬、懸鈴木屬；禾本科：天鵝草、鴨茅、黑麥草、梯牧草、龍須草、牛尾草；禾本科及谷類：禾木科、大麥、燕麥、黑麥、小麥；艾蒿、蒲公英、大豚草、藜、葎草、刺槐、德國小蠊、松、長葉車前草、新月彎孢屬、白色念珠菌、特異青霉、交鏈孢霉屬、煙曲霉菌、粉塵螨和屋塵螨。組胺(5 mg/L)為陽性對照，皮丘應≥ 3 mm。過敏原皮丘大小與組胺皮丘大小相比為皮膚指數(skin index，SI)。

1.3統計學方法

2 結果

2.1受試人群特點

所有受試者均為中國北方城市人口，其中大部分來自北京及河北。71位塵螨AR病人的平均年齡為(24.6±11.2)歲，男性占54.9%，女性占45.1%；92位健康對照受試者平均年齡(26.5±7.1)歲，男女所占比例分別為55.4%、45.6%(表1)。

ItemARControlSubjectsnumber7192Age/a24.6±11.226.5±7.1Gender Male39(54.9)51(55.4) Female32(45.1)41(45.6) SPTD1,D2Negative EthnicityHanpopulationHanpopulation

AR: allergic rhinitis;D1:Derp;D2:Derf;SPT: skin prick test.

2.2相關性分析

2.2.1HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因頻率分析

分型得到16個HLA-DRB1等位基因及13個HLA-DQB1等位基因。在對DRB1等位基因統計學分析后發現3個等位基因頻率差異具有統計學意義(DRB1*14:05:01,P=0.027;DRB1*15:01,P=0.008;DRB1*08:03:02,P=0.000)，但在多重校正后只有DRB1*08:03:02差異具有統計學意義(P=0.000,Pc=0.012,OR=3.213, 95%CI:1.732～7.821)，詳見表2、表3。而對于DQB1基因分型后發現了5個DQB1等位基因(DQB1*05:02:01,P=0.024;DQB1*05:03:01,P=0.020;DQB1*06:02:01,P=0.011; DQB1*06:04:01,P=0.044;DQB1*06:01:01,P=0.000)在AR組和病例組中基因頻率差異具有統計學意義。但是5個等位基因中只有DQB1*06:01:01(P=0.000,Pc=0.010,OR=2.347: 95%CI:1.392～4.225)在多重矯正后P值仍具有統計學意義(Pc為矯正后的P值)。

2.2.2HLA-DRB1和HLA-DQB1單倍體型分析

共有發現20個單體型，其中出現頻率最高的單倍體型是DRB1*09:01-DQB1*03:03，AR和對照組中的頻率分別為：35.2%、30.4%。DRB1*08:03-DQB1*06:01單倍體型頻率與AR存在相關性，并在多重校正后仍具有統計學意義(AR:19.0%，對照:4.8%；P=0.000，Pc=0.007，OR=4.232；95%CI:1.822～9.237)，詳見表4。

3 討論

HLA是人類基因組中多態性最為復雜的一個家族，其基因功能主要是將抗原蛋白質多肽呈遞給T細胞受體(T-cell receptors, TCR)啟動機體免疫反應[3]。為此，HLA基因在自身免疫性疾病和獲得性免疫疾病中發揮了重要作用。研究[21-23]報道了HLA基因與1型糖尿病、多發性硬化、類風濕性關節炎等自身免疫性疾病的相關性。在過敏性疾病的相關研究中，HLA與AR、哮喘、過敏性皮炎都有相關性的報道[18-19,24]。然而，回顧HLA與AR的研究結果發現，雖然學者發現了眾多相關等位基因，但是其中得到重復性驗證的結果并不多見。HLA與AR研究結果的不一致性一方面可能是由于AR表型的異質性的影響，另一方面可能與HLA基因在不同人群中的遺傳差異導致。通過明確的疾病表型(如單純塵螨過敏)及相同人群的基因關聯研究才更有可能發現過敏性疾病的相關風險基因[25]。為此，本研究選擇了單純塵螨過敏的AR病人作為病例人群保證研究疾病表型的同質性。而塵螨過敏原是中國人群AR病人最常見的過敏原[11]，分析HLA基因DRB1、DQB1與中國漢族人群塵螨過敏性鼻炎的相關性對探尋AR發病機制及易感人群具有重要意義。

經過統計學分析發現HLA-DQB1*06:01:01和HLA-DRB1*08:03:02 2個風險等位基因在AR組中的頻率高于對照組。而單倍體型的分析結果也證實了這2個等位基因組成的單倍體型與疾病的相關性。

表2 HLA-DRB1等位基因在AR組和對照組基因頻率差異Tab.2 Frequencies of HLA-DRB1 phenotypes in AR patients, compared with normal controls

表3 HLA-DQB1等位基因在AR組和對照組基因頻率差異Tab.3 Frequencies of HLA-DQB1 phenotypes in AR patients, compared with normal controls

表4 HLA基因單倍體型分析Tab.4 Haplotype analysis of the HLA genes in AR patients and normal controls

HLA:human leukocyte antigen;AR: allergic rhinitis;NA:not applicable;NS: not significant;OR: odds ratio;Pc: correctedPvalue.

HLA與AR的相關性已有學者報道，如Bonnelykke等[26]通過全基因組相關性研究的Meta分析報道了HLA-DBQ1、HLA-B是與過敏相關性最強的10個基因位點中的2個位點；Andiappan 等[27]則發現了HLA-DQB1、HLA-DRB1和HLA-DQA2基因與新加坡華人過敏性鼻炎的相關性。同樣的，Kim 等[28]在韓國人群過敏性鼻炎的研究中報道了HLA-DRB1*04：03與AR的相關性。Wang等[19]在中國人群的艾蒿敏感的過敏性鼻炎中發現了HLA-DQA1*02：01、DQB1*06：02基因頻率增加，而DQA1*03：02基因頻率在AR組中較低，說明DQA1*03：02可能是AR的易感基因，而HLA-DQA1*02：01、DQB1*06：02則具有一定的保護性作用。但是，其他學者[17]的相關性研究卻未能發現DRB1、DQA1,DQB1及DPB1與AR具有相關性。韓國一項研究[24]顯示，對于HLA等位基因進行血清型分組后，HLA-DRB1*08在過敏性皮炎伴發食物敏感癥中具有一定的保護性作用。而本課題組的研究中HLA-DRB1*08:03:02在中國人群AR病人中具有較高的基因頻率。比對不同人群的HLA基因頻率發現，HLA-DRB1*08:03:02在亞洲人群中較常見，而在歐洲人群中則相對罕見[29]。這些研究結果一方面提示了AR與HLA基因存在緊密的關聯性，另一方面不同人群及對不同過敏原敏感的AR病人中得到的結果并不一致也說明了人群遺傳學背景對研究的影響。

通過研究HLA-DRB1、HLA-DQB1 2個基因多態性與中國人群單純塵螨過敏的病人相關性，筆者發現了HLA-DRB1*08:03:02及HLA-DQB1*06:01:01可能是AR發病的風險因素。本研究的主要不足在于樣本量不大，加之HLA基因家族數目繁多的等位基因，基因分型的結果難以覆蓋所有等位基因。這也是困擾復雜疾病等位基因關聯研究的困難之一。同時，塵螨過敏原組分的復雜，HLA對特異性抗原的識別呈遞具有嚴格的限制性，這也是發現風險等位基因的重要障礙[30-31]。最后，現行應用的血清特異性IgE 檢測系統UniCAP 250也無法做到對所有塵螨特異性抗原成分進行檢測，而塵螨抗原組分間的相似性及交叉免疫特性導致單純塵螨過敏的AR表型也存在一定程度的異質性。為此，本研究發現的HLA等位基因與AR的相關性有待在未來的研究中進一步驗證。

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AssociationbetweenhumanleukocyteantigenⅡ (HLA-Ⅱ)genepolymorphismandhousedustmites-sensitiveallergicrhinitisinChinesesubjects

Zhao Yanming1, Wang Chengshuo1, Zhao Yali2, Zhang Yuan2,3*, Zhang Luo1,2,3*

(1.DepartmentofOtorhinolaryngologyHeadandNeckSurgery,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China; 2.BeijingKeyLaboratoryofNasalDiseases,BeijingInstituteofOtorhinolaryngology,Beijing100005,China; 3.DepartmentofAllergy,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China)

ObjectiveTo elucidate the human leukocyte antigenⅡ (HLA-Ⅱ) gene alleles associated with allergic rhinitis (AR) in house dust mites sensitive ( HDM-sensitive) Han Chinese subjects.MethodsSeventy-one patients with AR and 92 healthy subjects were recruited to this case control study. Frequencies ofHLAwere estimated by using the R statistical analysis package. Significance was evaluated usingχ2test and Fisher exact test. For multiple allelic frequency comparisons, Bonferroni correction was applied. Genotyping ofHLA-DRB1 andHAL-DQB1 was performed by the polymerase chain reaction sequence-based genotyping method.ResultsA total of 16 alleles of theHLA-DRB1 locus and 13 alleles of the HLA-DQB1 locus were genotyped in the entire study cohort; of which the frequencies of allelesDQB1*06:01:01 (P=0.010,OR=2.347, 95%CI：1.392-4.225) andDRB1*08:03:02 (P=0.012,OR=3.213, 95%CI：1.732-7.821) were significantly increased in HDM-sensitive AR patients compared to healthy controls and considered to be a risk factor for AR in Chinese Han subjects. The frequency of haplotype DRB1*08:03-DQB1*06:01 in HDM-sensitive AR group was also significantly higher than that in the control group (19%vs4.8%,P=0.007,OR=4.232；95%CI：1.822-9.237).ConclusionHLA-DRB1*08:03:02 andHLA-DQB1*06:01:01 are associated with mites-sensitive AR and may confer a risk for development of AR in Han Chinese subjects sensitized to HDM.

allergic rhinitis； house dust mites(HDMs); human leukocyte antigen(HLA);DQB1;DRB1; gene polymorphism

國家自然科學基金(81420108009，81630023,81470678，30872846)，北京市自然科學基金(7102030)，北京市衛生局青年科學研究資助課題(QN2008-024)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81420108009，81630023,81470678，30872846)，Natural Science Foundation of Beijing(7102030)，Funds for Young Scholars by Beijing Public Health Bureau(QN2008-024)

*Corresponding authors， E-mail：summer_zhang1211@126.com, dr.luozhang@139.com

時間：2017-10-14 16∶06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1606.020.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.012]

R765

2017-07-07)

編輯 孫超淵