中藥整合藥理學計算平臺的開發與應用

許海玉 劉振明 付巖 張彥瓊 于建軍++郭非非++唐仕歡++呂傳宇 蘇瑾 崔如意 楊洪軍

[摘要]以中醫藥大數據為驅動，模型構建和生物信息技術為手段，該課題組開發一個網絡版的中藥整合藥理學數據和計算平臺。本平臺以中醫藥大數據（中藥方劑數據庫、中藥材數據庫、中藥成分數據庫、疾病癥狀靶標數據庫）為支撐，以人工智能、數據挖掘、網絡科學等為手段，構建滿足個體需求的自助式服務平臺。通過建立“中藥方劑化學成分作用靶標疾病靶標”多維度關聯的有效工具，能夠有效揭示中藥藥效物質基礎及其分子機制。中藥整合藥理學數據和計算平臺在中藥質量評價、中藥臨床重定位、中醫原創思維揭示、方劑配伍的分子機制、中藥新藥研發等方面，具有較好的應用前景。

[關鍵詞]整合藥理學； 中醫藥大數據； 網絡藥理學； 數據挖掘； 網絡靶標預測

Exploiture and application of an internetbased Computation Platform for

Integrative Pharmacology of Traditional Chinese Medicine

XU Haiyu1， LIU Zhenming2， FU Yan3， ZHANG Yanqiong1， YU Jianjun4， GUO Feifei1，

TANG Shihuan1， LV Chuanyu2， SU Jin1， CUI Ruyi1， YANG Hongjun1*

（1. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2. School of Pharmaceutical Sciences， Peking University， Beijing 100191， China；

3. Academy of Mathematics and Systems Science， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China；

4. Computer Network Information Center， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China）

[Abstract]Recently， integrative pharmacology（IP） has become a pivotal paradigm for the modernization of traditional Chinese medicines（TCM） and combinatorial drugs discovery， which is an interdisciplinary science for establishing the in vitro and in vivo correlation between absorption， distribution， metabolism， and excretion/pharmacokinetic（ADME/PK） profiles of TCM and the molecular networks of disease by the integration of the knowledge of multidisciplinary and multistages In the present study， an internetbased Computation Platform for IP of TCM（TCMIP， wwwtcmipcn） is established to promote the development of the emerging discipline Among them， a big data of TCM is an important resource for TCMIP including Chinese Medicine Formula Database， Chinese Medical Herbs Database， Chemical Database of Chinese Medicine， Target Database for Disease and Symptoms， et al Meanwhile， some data mining and bioinformatics approaches are critical technology for TCMIP including the identification of the TCM constituents， ADME prediction， target prediction for the TCM constituents， network construction and analysis， et al Furthermore， network beautification and individuation design are employed to meet the consumer′s requirement We firmly believe that TCMIP is a very useful tool for the identification of active constituents of TCM and their involving potential molecular mechanism for therapeutics， which would wildly applied in quality evaluation， clinical repositioning， scientific discovery based on original thinking， prescription compatibility and new drug of TCM， et al.endprint

[Key words]integrative pharmacology； the big data of traditional Chinese medicine； network pharmacology； data mining； network target prediction

中醫藥學是中國古代科學的瑰寶，也是打開中華文明寶庫的鑰匙。如何進行中藥現代研究？王永炎院士認為，“中藥是一個復雜的化學體系，生物機體也是一個復雜的生命體系，使得中藥的化學物質實體與機體生命活動的交互規律，尚未形成有效模式和方法學體系，也就成為制藥中藥現狀研究的瓶頸問題。該問題解決，必須采取整合藥理學策略，開展多層次、多環節研究”[1]。2014年，中藥整合藥理學提出并迅速發展，在國內、國外已發表多篇論文，在代謝產物識別、中藥藥代動力學預測、靶標預測和網絡分析、體外生物活性評價等關鍵技術方面也已取得一些重要進展[29]，然而，到目前為止，在計算分析方面尚未形成完整的研究平臺，制約了整合藥理學研究策略在中藥研究中的應用。為此，在大數據和人工智能背景下，中國中醫科學院中藥研究所聯合北京大學藥學院、中國科學院相關機構，構建中藥整合藥理學計算平臺（TCMIP，wwwtcmipcn），有利于進一步發展整合藥理學研究新方法和技術，完善研究體系，拓展在中醫藥領域應用。

1平臺概述

中藥整合藥理學以多學科交叉、融合為基礎，采用 “整體與局部”、“體內ADME過程與活性評價”、“體外與體內”等多層次、多環節的整合研究，搭建中醫傳統知識與現代科學之間的一座橋梁。本課題組以中醫藥大數據為基礎，以人工智能、數據模建和挖掘、網絡科學等學科的方法和技術為支撐，實現自助式服務模式，構建中藥整合藥理學計算平臺。該平臺將在中藥藥效物質基礎、分子機制探討、質量控制、中藥新藥研發以及中藥臨床精準用藥等方面有較好的應用，也為中醫原創思維的科學價值揭示和傳承名醫經驗總結提供技術支撐，可供中醫藥院校、科研院所、醫院、制藥企業等從業人員學習和研究使用。

2平臺數據庫

世界范圍的信息化變革使得每個行業都面臨著大數據問題，當前大數據為中醫藥現代化打開“機遇之窗”，也是整合藥理學研究的基石。在中藥整合藥理學計算平臺中，目前有4大數據庫：中藥方劑數據庫、中藥材數據庫、中藥成分數據庫、疾病/癥狀靶標數據庫。其中，中醫方劑數據庫和中藥材數據庫是連接中醫臨床和傳統知識與現代科學之間的橋梁數據庫；中藥成分數據庫和疾病/癥狀靶標數據庫是對揭示中藥方劑的化學物質實體與機體生命活動之間交互規律提供支撐。4大數據庫之間邏輯關系見圖1。

21中藥方劑數據庫依據《中華人民共和國衛生部藥品標準——中藥成方制劑》，收錄由中醫傳承輔助系統系統整理的4 052種中成藥，主要記載方劑名稱、劑型、服用方法、方劑功效、治療中醫疾病名稱、方劑組成（包括藥材名稱、用量、方劑地位）等信息，并對方劑名稱、劑型、服用方法等字段進行結構化，從而實現查詢功能。

22中藥材數據庫依據2015年版《中國藥典》，收錄400余味常用中藥材，包括每一味藥材的中文名稱、拉丁名、性味歸經、基原、產地、采集期、功效等信息，同時，對性、味、歸經、功效、產地等字段進行結構化，從而實現查詢功能。其中化學成分信息（CAS號、中文名稱、英文名稱、分子式、相對分子質量、藥理作用）等來源于文獻和開源性中藥數據庫。

23中藥成分數據庫收錄上述400余味常用中藥材所含的13萬余個化合成分信息，包括成分名稱、CAS號、中文名稱、英文名稱、分子式、相對分子質量、理化性質、藥物代謝性質、藥理作用。

24疾病/癥狀靶標數據庫整合Drugbank（https：//wwwdrugbankca/），OMIM（http：//www.omin.org/），HPO（http：//humanphenotypeontologygithubio/），TTD（http：//biddnusedusg/group/cjttd/），KEGG（http：//wwwkeggjp/）等數據庫資源，提取治療疾病或癥狀的藥物名稱、藥物療效和臨床應用，以及藥物靶標的基因和蛋白質相關信息，并可按照疾病或者癥狀關鍵詞進行檢索。

3中藥整合藥理學計算平臺功能模塊

整合藥理學圍繞中藥方劑的傳統知識、物質基礎、體內代謝、活性預測與評價等多個核心環節，突出中醫藥作用特點，以大數據庫為依托，采用人工智能、數據挖掘、網絡計算科學等方法和技術，突破中醫藥傳承與發展面臨的關鍵科學問題。實現中藥（含方劑）信息、成分信息、疾病/癥狀靶標信息等的管理、檢索、分析、活性預測等功能，從數據導入和轉化、功能模塊和計算結果3個層級，實現中藥方劑“化學成分體內過程網絡靶標藥理作用中醫理論”多維度關聯分析，主要功能模塊有：中藥成分識別、ADME預測、靶標預測、網絡構建與分析、“組效”關系構建等。在中藥整合藥理學V10版本，已實現藥物靶標預測、藥物多層次網絡構建、分析以及可視化的功能模塊，見圖2。

31檢索、查詢針對中藥整合藥理學4個數據庫（中藥方劑數據庫、中藥材數據庫、中藥成分數據庫和疾病靶標數據庫），可進行以下內容的檢索：中藥方劑數據庫中方劑名稱、功效、方劑類型、服用方法、方劑組成等信息；中藥材數據庫中中藥名稱、拉丁名、性味歸經、基原、產地、功效及其所含化合物等信息；中藥成分數據庫中中英文名稱、CAS號、相對分子質量、物理化學性質以及藥物代謝性質等；疾病/癥狀靶標數據庫，可以疾病或癥狀的英文關鍵詞進行快速檢索，獲得治療相關疾病或癥狀的藥物及其靶標信息。

32靶標預測和共性靶標分析基于化學信息學的藥物靶標預測方法分為：基于配體特征的預測、基于蛋白質結構特征的預測和基于數據挖掘方法的預測。本平臺目前采用二維結構相似性搜索，即采用MACCS分子指紋，使用開源軟件OpenBabel[7]來進行化學指紋特征的提取，并采用Tanimoto系數定義的相似度計量方法，通過與FDA上市藥物進行相似性打分（Score>06），并提取作用靶標，最后將中藥藥物成分的靶標預測結果持久化存儲，中藥成分數目和靶標總數目見表1。共性靶標分析，即不同中藥作用于相同靶標，說明中藥之間存在協同或者拮抗作用，共性靶標越多，說明協同作用或者拮抗作用越強，為科學揭示中藥方劑的配伍理論提供科學依據，共性靶標分析結果見表2。endprint

33網絡構建和分析、可視化基于藥物靶標與疾病/癥狀靶標之間的相互作用網絡，建立中藥靶標疾病基因互作網絡；以“節點連接度（degree）” 的2倍中位數為卡值，選取中藥靶標疾病基因互作網絡的核心節點（hubs）；在構建關鍵節點子網的基礎上，以“degree”、“節點緊密度（closeness）”和“節點介度（betweenness）”的中位數為卡值，選取同時滿足3個卡值的節點為中藥方劑矯正疾病失衡網絡的候選靶標；然后，通過對上述藥物候選靶標所參與的功能和通路進行富集分析，進一步挖掘中藥緩解疾病關鍵病理環節的分子機制，并構建“中藥方劑中藥材化學成分核心靶標關鍵通路疾病關鍵病理環節”的多層次網絡關聯圖，見圖3，4。

34基因功能分析和通路分析為深入挖掘上述網絡計算篩選得到的中藥核心靶標的功能，本平臺基于基因本體數據庫（gene ontology，GO）和KEGG通路數據庫，提取靶標基因或蛋白質的分子功能（molecular function）、細胞內定位（subcellular localization），及其所參與的生物學反應（biological process）和通路（pathway），并通過富集計算。針對中藥方劑直接作用靶標和中藥方劑治療疾病的核心靶標，進行基因功能分析和通路分析，根據PValue排名前10展示在結果中，見表3，4。

4應用領域

中藥整合藥理學自2014年提出以來，發展十分迅速，已經被應用到元胡止痛片[3]、腦心通膠囊[10]、龍血竭腸溶片[11]等多個中藥方劑的現代研究。中藥整合藥理學數據和計算平臺在中藥質量評價、中藥臨床重定位、中醫原創思維詮釋、方劑配伍的分子機制、中藥新藥研發等方面，均具有良好的應用前景。

41中藥質量評價中藥質量評價是有效性和安全性保障，如何建立與功效/活性相關聯的中藥質量控制方法，是當前的研究熱點之一。前期，在元胡止痛片的研究中，采用“化學指紋代謝指紋網絡靶標”和“腸吸收活性評價數據挖掘”的整合藥理學研究模式，識別7個關鍵藥效成分，在此基礎上，進一步采用降維研究，獲得最少3個質量標志物，能較為準確預測元胡止痛片的生物活性。為此，聯合13家企業建立并發布“元胡止痛片的優質產品質量標準”的團體標準，為中藥產品優質優價開辟一條新的道路。

42中醫原創思維的科學內涵中醫藥是中華傳統文化中最為璀璨的瑰寶之一，具有獨特的、自成體系的原創思維，是我國最具有原始創新潛力的學科領域之一。整合藥理學能夠有效地揭示“異病同治”、“方劑配伍”、“扶正祛邪”等中醫原創理論的分子機理，從分子層次上認識中醫原創理論承載的科學內涵。

43中藥的臨床精準定位如何實現中藥的臨床精準定位是中醫藥研究面臨的關鍵科學問題之一。中藥整合藥理學數據和計算平臺，可預測中藥多成分的作用靶標，獲得中藥方劑緩解疾病網絡調節機制，從分子層次確定中藥作用的特點和療效相關的生物學基礎，為中藥的臨床精準定位和重定位提供科學依據。在前期，基于整合藥理學策略，本課題組首次報道元胡止痛片具有抗抑郁作用[7]，進而，召開臨床專家咨詢會，將元胡止痛片的臨床適應癥優化為慢性疼痛伴有抑郁癥狀。

44中藥新藥研發中藥整合藥理學為中藥新藥研究與設計提供技術支撐。通過整合藥理學研究，構建中藥成分與活性之間的關聯，當成分為活性高、成藥性好的單體化合物時，即可開發為一類新藥；獲得一類活性物質，可開發成為有效部位中藥新藥（五類新藥）；獲得兩類及以上活性物質，進一步通過配比優化，可獲得組分中藥新藥。

5總結與展望

解析中藥方劑與機體2個復雜體系之間的交互規律，是發現中醫原創思維和促進中藥新藥研發的有效途徑之一。中藥整合藥理學數據和計算平臺，以中醫藥大數據為支撐，采用人工智能、數據挖掘、網絡科學等學科的方法和技術，形成智能化和網絡化的功能模塊，構建中藥多成分與活性之間關聯，明確中藥藥效物質及其分子機制，為中藥質量評價、分子機制闡釋、臨床定位、新藥研發等方面提供強有力的數據和技術支撐，促進中醫藥現代化和國家化發展。

[參考文獻]

[1]王永炎，楊洪軍. 中小型中藥企業大品種培育策略與路徑分析[J].中國中藥雜志，2014，39（5）：755.

[2]許海玉，楊洪軍. 整合藥理學：中藥現代研究新模式[J].中國中藥雜志，2014，39（3）：357.

[3]楊洪軍，許海玉. 整合藥理學元胡止痛方探索研究[M]. 北京：科學出版社，2015.

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[10]Xu H， Shi Y， Zhang Y， et al. Identification of key active constituents of Buchang Naoxintong capsules with therapeutic effects against ischemic stroke by using an integrative pharmacologybased approach[J]. Mol Biosyst， 2016， 12（1）： 233.

[11]Xu H， Zhang Y， Lei Y， et al. A systems biologybased approach to uncovering the molecular mechanisms underlying the effects of dragon′s blood tablet in colitis， involving the integration of chemical analysis， ADME prediction， and network pharmacology[J]. PLoS ONE， 2014，9（7）： e101432.

[責任編輯張寧寧]endprint