基于機器學(xué)習(xí)的COX抑制劑預(yù)測模型研究

聶長森，白 勇，柳賢德

(1.海南大學(xué) 信息科學(xué)技術(shù)學(xué)院，海南 ?？?570228；2.海南大學(xué) 農(nóng)學(xué)院，海南 ?？?570228)

基于機器學(xué)習(xí)的COX抑制劑預(yù)測模型研究

聶長森1，白 勇1，柳賢德2

(1.海南大學(xué) 信息科學(xué)技術(shù)學(xué)院，海南 ?？?570228；2.海南大學(xué) 農(nóng)學(xué)院，海南 海口 570228)

針對目前COX(環(huán)氧合酶)抑制劑較少且抑制效果差的問題，以及傳統(tǒng)的化學(xué)實驗篩選COX抑制劑分子的方法中成本高且效率低的問題，基于機器學(xué)習(xí)算法，提出并建立了一種COX抑制劑的預(yù)測模型。該模型可高效且準確地找到COX抑制劑，通過大量搜集文獻中的數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)集，使用Mold2軟件計算化合物分子描述符，利用自組織特征映射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)劃分訓(xùn)練集和測試集，應(yīng)用隨機森林(RF)和支持向量機(SVM)等機器學(xué)習(xí)算法分別建立了COX抑制劑預(yù)測模型。實驗對比發(fā)現(xiàn)，SOM結(jié)合RF算法較傳統(tǒng)化學(xué)實驗方法具有更好的預(yù)測精度，且預(yù)測效率也有大幅提升。實驗研究表明，基于自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和隨機森立的機器學(xué)習(xí)方法建立的COX抑制劑預(yù)測模型，具有很好的分類預(yù)測效果，可以為COX抑制劑的分析與預(yù)測提供有力的研究工具。

COX抑制劑；機器學(xué)習(xí)方法；自組織特征神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；隨機森林；支持向量機

0 引 言

如何高效地篩選具有高活性的COX抑制劑對于探索人體炎癥的治療具有非常重要的意義。環(huán)氧合酶是體內(nèi)花生四烯酸代謝過程中最主要的限速酶，存在兩種亞型：原生型(COX-1)和誘導(dǎo)型(COX-2)[1-3]。COX-1存在于血管、腎臟和胃，具有生理保護作用，如維持胃腸道黏膜的完整性，調(diào)節(jié)腎血流量和血小板功能；COX-2是一種誘導(dǎo)酶，在組織損傷、炎癥時，細胞因子和其他炎性介質(zhì)誘導(dǎo)激活炎癥部位COX-2，由此產(chǎn)生PGG2/PGH2，從而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。人類對環(huán)氧合酶抑制劑的研究一直是藥物研究的熱點，自1999年第一代特異性COX-2抑制劑，即昔布類藥物—塞來昔布和羅非昔布先后在國外和國內(nèi)上市以來，專家學(xué)者們對COX抑制劑的研究從未停止。現(xiàn)已證明，COX-1不僅參與炎癥并且有加重炎癥的作用，而COX-2似乎主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用。那么如何尋找一種COX抑制劑，對COX-1和COX-2都具有抑制作用，科學(xué)家們對此進行了大量研究。基本思想是基于分子描述符和機器學(xué)習(xí)算法，對前人實驗的數(shù)據(jù)進行分析，利用計算機高效提取COX抑制劑的特征，建立COX抑制劑的預(yù)測模型，并利用現(xiàn)有的COX抑制劑進行驗證。

設(shè)計一個高效的COX抑制劑預(yù)測模型的任務(wù)非常艱巨，雖然近年來科學(xué)家們對COX抑制劑的研究較多，但是已知的抑制劑化合物非常有限，所采用的化合物來源于文獻搜集，一共54個，對COX-1和COX-2具有有效的抑制作用。由于COX抑制劑的數(shù)據(jù)庫非常有限，給預(yù)測模型的建立帶來了很大的挑戰(zhàn)，但是機器學(xué)習(xí)算法憑借其優(yōu)良的數(shù)據(jù)篩選特性，一直以來在化和物結(jié)構(gòu)預(yù)測、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)等方面均有非常好的效果。為此，在實驗中分別建立了隨機森林模型和支持向量機的COX抑制劑預(yù)測模型，并將自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)[4-8]分別與這兩種算法相結(jié)合，建立了四種預(yù)測模型，并進行了對比驗證。

1 材料與方法

分別采用SOM結(jié)合隨機森林(RF)及支持向量機(SVM)等機器學(xué)習(xí)算法建立了COX抑制劑的分析和預(yù)測模型。采用的實驗數(shù)據(jù)來源于文獻檢索的COX抑制劑，利用ChemBioDraw軟件繪制得到其二維(2D)結(jié)構(gòu)，然后使用化合物分子格式轉(zhuǎn)換軟件openbabel將分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為sdf格式進行保存，使用著名的Mold2軟件進行分子描述符的計算[9-13]。化合物量化處理后，利用SOM進行訓(xùn)練集和測試集的劃分，然后使用隨機森林算法對訓(xùn)練集進行學(xué)習(xí)，對測試集進行預(yù)測分析，通過與SVM算法的預(yù)測結(jié)果對比后發(fā)現(xiàn)，SOM結(jié)合RF算法的預(yù)測正確率較高。

1.1分子描述符

采用國家毒理學(xué)研究中心(NCTR)設(shè)計的Mold2軟件進行分子描述符的計算。每個化合物的分子描述符有777個數(shù)據(jù)，分別代表化合物的不同結(jié)構(gòu)和屬性，由于許多文獻和書籍中都有詳細的描述[14]，故只做簡單介紹。化合物的分子描述符可以分為經(jīng)驗描述符和理論描述符。

經(jīng)驗描述符來源于物質(zhì)的實驗數(shù)據(jù)，如溶點、沸點等，因此有其自身的缺點，例如當(dāng)化合物缺少相應(yīng)的實驗值時，則不能進行QSAR研究。為確保實驗的有效性和預(yù)測的正確率，不采用經(jīng)驗描述符。

1.2數(shù)據(jù)集

采用的數(shù)據(jù)集為54個COX抑制劑，全部從文獻中搜集，并且來源于同一個實驗室。這些抑制劑的IC50值范圍從小于0.05 μM到大于50 μM。因為這是對化合物進行分類預(yù)測，所以根據(jù)IC50值將所有抑制劑劃分為兩類：8個高活性類(IC50值低于1 μM)和46個低活性類(IC50值高于1 μM)。圖1列出了兩個代表性COX抑制劑的母本結(jié)構(gòu)。

圖1 代表性COX抑制劑母本結(jié)構(gòu)

1.3訓(xùn)練集和測試集的劃分

利用計算機進行化合物的特征提取，并進行藥性預(yù)測，一個重要任務(wù)是要進行訓(xùn)練集和測試集的劃分。訓(xùn)練集作為輸入，由隨機森林等智能算法進行特征提取[15]，并建立訓(xùn)練模型。測試集利用建立好的模型進行預(yù)測，也就是進行特征匹配，以期得到好的預(yù)測效果。測試集是檢驗訓(xùn)練模型預(yù)測結(jié)果與實驗結(jié)果是否一致的重要一步。所以訓(xùn)練集和測試集的劃分是否合理，直接決定實驗結(jié)果的有效性。

訓(xùn)練集和測試集的劃分方法主要有以下幾種：

(1)隨機劃分方法。

該方法是最簡單、最易實現(xiàn)也是使用最多的一種訓(xùn)練集和測試集的劃分方法。在實現(xiàn)該算法時，只需利用編程語言中的隨機函數(shù)進行分類即可，但值得注意的是，由于訓(xùn)練集和測試集的劃分，對實驗結(jié)果至關(guān)重要。使用該方法一般需要對訓(xùn)練集和測試集進行多次劃分，然后取平均結(jié)果作為劃分模型。

基于現(xiàn)實調(diào)查的數(shù)據(jù)分析，我們對中小學(xué)師生的創(chuàng)新現(xiàn)狀進行調(diào)查，準確把握實驗起點。1998年9月，選取重慶42中、53中、沙坪壩區(qū)實驗一小起始年級班進行實驗前測。2001年，對重慶、新疆、廣東及我國香港地區(qū)的實驗學(xué)校進行大樣本調(diào)查，收到有效問卷47 548份，分析數(shù)據(jù)近1 000萬條，寫出了報告，得到了專家的認可。

(2)主成分分析(PCA)劃分方法。

主成分分析是用于數(shù)值分類研究的一種重要方法，目前的應(yīng)用也較為廣泛。其基本思想是實現(xiàn)多維問題低維化，用二維或者三維歐氏空間的直觀散點圖來刻劃類群或作其他分析。但是實驗最重要的是根據(jù)化合物的分子描述符提取特征，并根據(jù)數(shù)據(jù)分布，使訓(xùn)練集和測試集具有最相似的分布，以達到預(yù)期效果，所以對目前的實驗并不十分合適。

(3)SOM劃分方法[16]。

該網(wǎng)絡(luò)是一個由全連接的神經(jīng)元陣列組成的無教師、自組織、自學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)空間中不同區(qū)域的神經(jīng)元具有各自不同的分工，可以根據(jù)輸入空間中的輸入向量進行學(xué)習(xí)和分類。SOM神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種發(fā)展較為成熟，經(jīng)過實驗驗證的人工智能算法，對訓(xùn)練集和測試集的劃分取得了非常好的效果。

1.4機器學(xué)習(xí)方法

采用了兩種最新的機器學(xué)習(xí)算法—RF[17-22]和SVM[23-24]，通過RF和SVM方法將COX抑制劑的預(yù)測轉(zhuǎn)化為一個二元的分類問題，即通過訓(xùn)練集訓(xùn)練后預(yù)測一種化合物是COX抑制劑或者不是COX抑制劑。對于RF和SVM算法的具體實現(xiàn)原理，這里不做詳述，只對其思想做簡單介紹。

RF是一種決策樹自然生長且很多個決策樹預(yù)測器組合在一起的分類方法[25]。每棵決策樹依賴于對輸入向量進行隨機獨立抽樣所獲得的數(shù)值，且森林中的所有決策樹都具有相同的分布。每棵樹都不受干涉地自然生長到最大規(guī)模，然后對一個新的數(shù)據(jù)點給出自己的預(yù)測。也就是說，這顆樹投票決定這一新數(shù)據(jù)點的類別。當(dāng)大量的決策樹生成以后，整個森林就選擇最多數(shù)的投票結(jié)果作為對這個數(shù)據(jù)點類別的判定。

SVM是一種基于統(tǒng)計學(xué)習(xí)理論中結(jié)構(gòu)風(fēng)險最小化(SRM)原則的方法[26],而統(tǒng)計學(xué)習(xí)理論是一種著名的與核函數(shù)相關(guān)的機器學(xué)習(xí)方法。SVM方法通過使用核函數(shù),把輸入變量投射到高維特征空間,然后從輸入向量中選擇一個所謂支持向量的小的子集。在變換后的空間中,通過最大間隔的原則構(gòu)建一個最優(yōu)化的分類超平面,從而把這些輸入向量分成了兩種不同的類別。

1.5特征選擇方法與模型建立

采用SOM、RF、SVM三種算法建立模型。其中自組織特征映射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種發(fā)展比較成熟的特征分類算法，主要作為訓(xùn)練集和測試集的劃分模型。因為訓(xùn)練集和測試集劃分的主要目的就是確保訓(xùn)練集的點占據(jù)整個數(shù)據(jù)集空間,測試集的點接近訓(xùn)練集的點。使用SOM神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法對于獨立預(yù)測集進行選擇,這種方法是基于化合物的化學(xué)空間來選擇測試集分子。使用3×3的SOM神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),把所有化合物映射到9個位置。相似的對象映射到相似的位置。在這個網(wǎng)絡(luò)中按照訓(xùn)練集和測試集3∶2的比例進行選擇。訓(xùn)練集用來建立分類模型,而測試集用來評估模型的預(yù)測能力。其中,訓(xùn)練集包含33個分子(29個低活性,4個高活性),測試集包含21個分子(17個低活性,4個高活性)。然后分別建立隨機森林和支持向量機模型進行訓(xùn)練和測試，并對兩個模型的預(yù)測結(jié)果進行對比。

2 實驗結(jié)果與分析

2.1模型的預(yù)測性能

對COX抑制劑進行預(yù)測，根據(jù)劃分的訓(xùn)練集進行訓(xùn)練，測試集的數(shù)據(jù)根據(jù)預(yù)測結(jié)果與實際化合物的活性是否相同，來對預(yù)測的正確率進行判斷。將預(yù)測正確率記為P，測試集高活性化合物數(shù)量為M，低活性化合物數(shù)量為N，預(yù)測正確的高活性化合物數(shù)量為m，預(yù)測正確的低活性化合物數(shù)量為n。則總預(yù)測正確率為：

(1)

對高活性化合物的預(yù)測正確率為：

(2)

對低活性化合物的預(yù)測正確率為：

(3)

分別采用四種方法進行預(yù)測，正確率如表1所示。

表1 四種預(yù)測模型正確率

2.2模型的分析

通過表1發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練集和測試集的劃分方法，對實驗結(jié)果有著至關(guān)重要的作用。運用隨機劃分的方法，明顯出現(xiàn)了預(yù)測結(jié)果不穩(wěn)定的現(xiàn)象，這主要是由于每次隨機劃分的訓(xùn)練集和測試集不能各自完整地代表整個數(shù)據(jù)集的特征，并且每次實驗受劃分的高活性化合物和低活性化合物的數(shù)量影響較大，導(dǎo)致結(jié)果非常不穩(wěn)定，預(yù)測正確率波動較大。而采用自組織特征映射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法劃分訓(xùn)練集和測試集，實驗結(jié)果比較穩(wěn)定，而且SOM結(jié)合RF算法[27-29]的整體預(yù)測正確率在80.9%左右，SOM結(jié)合SVM算法的正確率穩(wěn)定在85.7%左右。

可以發(fā)現(xiàn)，雖然SOM結(jié)合SVM算法的整體預(yù)測正確率較高[30-34]，但是對于高活性化合物的預(yù)測正確率卻相當(dāng)?shù)停詫τ诮窈蟮难芯繋椭皇呛艽?。SOM結(jié)合RF算法的預(yù)測正確率相對比較理想。

2.3模型的驗證

通過文獻調(diào)研查詢了15個COX抑制劑藥物，對研究建立的COX抑制劑預(yù)測模型進行驗證。首先使用ChemBioDraw軟件繪制這15個藥物的二維結(jié)構(gòu)，然后使用openbabel軟件進行格式轉(zhuǎn)換，并使用Mold2軟件計算分子描述符。將這15個化合物的分子描述符輸入研究建立的基于SOM和隨機森林算法的預(yù)測模型進行預(yù)測，預(yù)測結(jié)果如表2所示。其中，預(yù)測結(jié)果‘1’表示該藥物為高活性，預(yù)測結(jié)果‘2’表示該藥物為低活性。

表2 COX抑制劑藥物預(yù)測結(jié)果

由預(yù)測結(jié)果可知，該模型將這15個化合物預(yù)測為高活性COX抑制劑，由于這些藥物已經(jīng)上市并投入使用，多數(shù)是COX的高活性抑制劑。預(yù)測結(jié)果表明有73.3%的藥物為高活性，符合實際情況，表明該研究在COX抑制劑的預(yù)測方面具有重要的現(xiàn)實意義。

3 結(jié)束語

將分子描述符和機器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于COX抑制劑，提出并建立了COX抑制劑的分類和預(yù)測模型。研究結(jié)果表明，相對于SOM結(jié)合SVM算法、隨機劃分訓(xùn)練集結(jié)合RF算法、隨機劃分訓(xùn)練集結(jié)合SVM算法，SOM結(jié)合RF的機器學(xué)習(xí)算法預(yù)測準確率高且效果好，同時還可節(jié)省大量時間和資源成本。

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StudyonCOXInhibitorPredictionModelBasedonMachineLearning

NIE Chang-sen1，BAI Yong1，LIU Xian-de2

(1.College of Information Science & Technology,Hainan University,Haikou 570228,China；2.College of Agriculture,Hainan University,Haikou 570228,China)

In allusion of the lack in COX (Cyclooxygenase) inhibitor and its poor inhibition effect,moreover for the reason that the traditional COX inhibitor screening must be performed through chemical experiment in high cost and low efficiency,a forecast model of COX inhibitors based on machine learning algorithm is proposed and established.It can find COX inhibitor efficiently and accurately.In the establishing process the data set with huge collection of data in the literature has been built up and then the molecular descriptors with the software of Mold2 has been calculated and divided into training set and testing set with the method of SOM.However,two ML methods,Support Vector Machine (SVM) and Random Forest (RF),are employed to develop a prediction method for searching inhibitors and non-inhibitors of COX from the literature.The verification experiments show that the algorithm of SOM and RF has a better prediction accuracy,which also has a higher efficiency compared with the traditional chemical methods.The results of investigation demonstrate that the COX inhibitor prediction models based on SOM and RF has a good classification prediction effect and provides powerful instrument for analysis and prediction of COX inhibitor.

COX inhibitors;machine learning;SOM;random forests;support vector machines

TP301

A

1673-629X(2017)10-0074-04

2016-11-22

2017-03-13 < class="emphasis_bold">網(wǎng)絡(luò)出版時間

時間：2017-07-19

國家自然科學(xué)基金資助項目(31660733);海南省應(yīng)用技術(shù)研發(fā)與示范推廣專項(ZDXM2015065)；海南省社會發(fā)展科技專項(SF201421)

聶長森(1994-)，男，碩士研究生，研究方向為移動通信與智能信息處理；白 勇，教授，博士，研究方向為移動通信與智能信息處理；柳賢德，副教授，博士，通訊作者，研究方向為獸醫(yī)公共衛(wèi)生學(xué)。

http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1450.TP.20170719.1113.082.html

10.3969/j.issn.1673-629X.2017.10.016