新型口服抗凝藥防治急性靜脈血栓栓塞癥的研究進展

汪志超，方 宏

·前沿進展·

新型口服抗凝藥防治急性靜脈血栓栓塞癥的研究進展

汪志超，方 宏

急性靜脈血栓栓塞癥(AVTE)發病率較高，是臨床常見的三大致死性血管疾病之一。抗凝治療是防治AVTE的重要措施，傳統抗凝藥物包括腸外抗凝藥物(如普通肝素及低分子肝素等)和維生素K拮抗劑，但其臨床應用受限。近年來，新型口服抗凝藥(NOACs)防治AVTE的有效性和安全性成為臨床研究熱點之一。本文對NOACs在AVTE治療中的作用、NOACs的分類及其臨床推薦方案、特殊情況下NOACs的應用、NOACs的實驗室定性和定量分析、逆轉NOACs相關性出血藥物方面的最新研究進展進行綜述。

抗凝藥；急性靜脈血栓栓塞癥；綜述

汪志超，方宏.新型口服抗凝藥防治急性靜脈血栓栓塞癥的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(9)：7-12.[www.syxnf.net]

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靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥，是具有多種危險因素的潛在致死性疾病。VTE發病后5～10 d屬于急性階段，該階段患者存在病情惡化、血流動力學改變、死亡等風險[1]，如不及時治療約1/3的患者會死亡。目前，VTE的治療方法較多，但VTE仍是導致心血管疾病死亡的主要原因之一。美國每年新發VTE約90萬人，死亡約30萬人[2]，給社會造成巨大的經濟損失及精神負擔，故引起臨床醫生的高度關注。近年來，新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant，NOACs)的出現對急性靜脈血栓栓塞癥(acute venous thromboembolism，AVTE)患者的抗凝管理具有重要意義。筆者通過檢索既往文獻，對NOACs在AVTE治療中的作用、NOACs的分類及其臨床推薦方案、特殊情況下NOACs的應用、NOAC的實驗室定性和定量分析、逆轉NOACs相關性出血藥物的最新研究進展進行綜述。

1 NOACs在AVTE治療中的作用

抗凝治療可預防AVTE患者早期死亡、復發或致死性VTE的發生，在AVTE治療中具有重要作用，尤其是危險分層為中低危的AVTE患者[1-2]。傳統抗凝藥物有腸外抗凝藥物(如普通肝素及低分子肝素等)和維生素K拮抗劑，但其臨床應用存在不足，故給VTE急性期的治療帶來諸多困難[3]。近年來，NOACs的出現對AVTE患者的抗凝管理具有重要意義。大量臨床研究證實，NOACs的抗凝效果不劣于或優于傳統抗凝藥物，且其起效快、劑量固定、出血風險小[4]，故適合用于治療AVTE。目前的研究顯示，NOACs有作為非首選藥物的臨床因素及禁忌證，NOACs作為非首選藥物的臨床因素包括獲得性或遺傳性易栓癥、活動性出血或有其他抗凝禁忌證、活動性腫瘤(包括再發后轉移性腫瘤、治療時間>6個月的腫瘤及基底細胞和鱗狀上皮細胞癌)、年齡<18歲、妊娠期和哺乳期、采用雙聯抗血小板聚集治療、肥胖、前期行溶栓治療、特殊位置靜脈血栓(如遠端血栓，內臟、顱內靜脈血栓)、腎功能不全〔內生肌酐清除率(CrCl)<25～30 ml/min〕或高風險腎功能不全、留置腔靜脈濾器；NOACs的禁忌證包括活動性或近期大出血(如胃腸道、中心靜脈系統出血)、意識障礙、心力衰竭、血流動力學異常〔心率>110次/min、收縮壓<100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、呼吸頻率>20次/min、血氧飽和度<90%〕、肝素誘導血小板減少、大面積肺栓塞及髂靜脈血栓、血小板計數<50×109/L、近期手術(<7～14 d)、收縮壓>220 mm Hg和/或舒張壓>120 mm Hg及擬行溶栓治療[5-6]，臨床醫師應充分評估患者具體情況后酌情選擇NOACs治療。

2 NOACs的分類及其臨床推薦方案

NOACs根據作用靶點不同分為直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑和Ⅹa因子抑制劑，直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑主要包括達比加群(dabigatran)，直接Ⅹa因子抑制劑主要包括利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban)。目前，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班治療AVTE已進入或完成了Ⅲ期臨床試驗[7]，詳見表1。臨床研究顯示，NOACs無需常規監測、起效快、抗凝效果可預測、劑量固定、受食物與藥物影響小[8]，其藥理特性見表2。與傳統抗凝藥物相比，NOACs更加安全、有效、使用方便[9-10]，故得到越來越多的臨床醫生和相關研究者的青睞和關注，NOACs的臨床應用詳見表3。

2.1 直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑 凝血因子Ⅱa在凝血過程中可激活纖維蛋白原和血小板，直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑可特異性地抑制凝血因子Ⅱa活性，從而阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，通過阻斷凝血過程的終末步驟而發揮抗凝作用。目前，有兩個重要的隨機對照試驗(RE-COVER試驗和RE-COVER Ⅱ試驗)評估了達比加群治療VTE的抗凝效果和出血風險，結果顯示，達比加群治療VTE的抗凝效果與華法林相當〔RE-COVER試驗：HR=1.10,95%CI(0.65，1.84)；RE-COVERⅡ試驗：HR= 1.08,95%CI(0.64，1.80)〕，但達比加群治療VTE的出血風險低于華法林〔RE-COVER試驗：HR=0.63，95%CI(0.47，0.84)；RE-COVERⅡ試驗：HR=0.62，95%CI(0.45，0.84)〕，表明達比加群治療VTE的抗凝效果與華法林相當，但安全性優于華法林[11-12]。

目前，達比加群的臨床推薦方案如下：采用達比加群治療AVTE前5～10 d先使用腸外抗凝藥物治療，對CrCl>30 ml/min的AVTE患者給予達比加群150 mg/次，2次/d；對CrCl為15～30 ml/min的AVTE患者給予達比加群75 mg/次，2次/d；對CrCl<15 ml/min的AVTE患者建議慎用達比加群。骨科關節置換術后預防VTE時推薦患者術后1～4 h給予達比加群首劑量110 mg，之后為220 mg/d；膝關節或股關節術后患者給予達比加群至少治療10 d，如條件允許股關節術后患者達比加群治療時間應延長至28～35 d；VTE二級預防時達比加群使用劑量為150 mg/次，2次/d[13]。

2.2 直接Ⅹa因子抑制劑 凝血因子Ⅹa是外源性與內源性凝血途徑的交匯點，直接Ⅹa因子抑制劑可通過選擇性地與Ⅹa因子活性中心結合而阻止其與底物相互作用，從而阻止Ⅹa因子在磷脂膜表面形成凝血酶原復合物——FⅩa-FVa-Ca2+，阻止凝血酶原轉變為凝血酶，進而發揮抗凝作用，且抗凝作用不依賴內源性抗凝血酶[14]。

2.2.1 利伐沙班 EINSTEIN等[15]研究結果顯示，采用利伐沙班治療者癥狀性VTE復發率低于采用低分子肝素橋接法華林治療者(2.1%比3.0%)，而兩組患者大出血和臨床相關性非大出血事件發生率間無差異。EINSTEIN-DVT試驗和EINSTEIN-PE試驗中的中國患者亞組分析結果顯示，采用利伐沙班單藥治療AVTE的臨床療效及安全性與依諾肝素聯合華法林標準治療方案相當[16]，提示利伐沙班可能成為中國AVTE患者新的治療方案。2016年，美國胸科醫師學會發布的《靜脈血栓栓塞癥抗凝治療指南》推薦利伐沙班可作為腸外抗凝藥物的替代藥物治療急性肺栓塞[17]。

目前，利伐沙班的臨床推薦方案如下：可作為單藥治療AVTE，治療前3周劑量為15 mg/次、2次/d，之后改為20 mg/次、1次/d，療程6～12個月；預防VTE時劑量為10 mg/次，1次/d。骨科關節置換術后預防VTE時推薦術后6～12 h內給予利伐沙班，使用35 d；膝關節術后推薦使用12 d[16]。但需要注意，當CrCl為30～50 ml/min時利伐沙班劑量應減少至15 mg/d，而CrCl<30 ml/min時建議慎用利伐沙班[18]。

2.2.2 阿哌沙班 ADVANCE試驗主要評估了阿哌沙班預防膝關節置換術后患者VTE的有效性及安全性，結果顯示，阿哌沙班對VTE的預防效果與依諾肝素相當〔HR=1.02，95%CI(0.78,1.32)〕，阿哌沙班和依諾肝素引起的嚴重出血事件發生率間無差異[19]。AGNELLI等[20]研究結果顯示，阿哌沙班治療AVTE的主要終點事件(再發栓塞及靜脈栓塞相關死亡)發生率及大出血和相關非大出血事件發生率均低于傳統抗凝藥物(依諾肝素橋接華法林)，提示阿哌沙班治療AVTE的臨床療效不劣于傳統抗凝藥物。

目前，阿哌沙班的臨床推薦方案如下：可作為單藥治療AVTE，治療前7 d使用劑量為10 mg/次、2次/d，之后改為5 mg/次、2次/d；預防VTE時使用劑量為2.5 mg/次、2次/d，骨科關節置換術后預防VTE時于術后12～24 h內給予首劑量2.5 mg，膝關節置換術后推薦使用10～14 d，股關節置換術后推薦使用32～38 d[20-21]。

2.2.3 依度沙班 STARS-E3試驗主要評估了依度沙班和依諾肝素預防膝關節置換術后患者VTE的有效性及安全性，結果顯示，主要終點事件發生率分別為7.4%、13.9%，主要出血事件發生率分別為1.1%、0.3%，提示依度沙班的抗凝效果優于依諾肝素[22]。目前，比較依度沙班和華法林治療VTE臨床療效的最大臨床試驗結果顯示，依度沙班治療VTE的臨床療效不劣于華法林，且總體出血風險低于華法林[23]。

目前，依度沙班的臨床推薦方案如下：治療AVTE時先予以低分子肝素皮下注射7～10 d，再予以依度沙班60 mg/次，1次/d；對于體質量<60 kg或CrCl為30～50 ml/min的患者依度沙班使用劑量應減至30 mg/次，1次/d；預防用藥時依度沙班為30 mg/次，1次/d[22-23]。

表1 NOACs治療AVTE的Ⅲ期臨床試驗

注：a為華法林治療方法，華法林劑量個體差異較大，每個患者均需根據國際標準化比值(INR)調整華法林用量，故文獻均未提供華法林用量；b為體質量>60 kg或內生肌酐清除率(CrCl)>50 ml/min者給予依度沙班60 mg/次，體質量<60 kg或CrCl為30～50 ml/min者給予依度沙班30 mg/次；主要療效終點是指癥狀性靜脈血栓栓塞癥(VTE)復發或VTE相關死亡，主要安全終點是指大出血或臨床相關出血；“-”表示無相關數據

表2 NOACs的藥理特性

注：NOACs=新型口服抗凝藥，CYP3A4=細胞色素P4503A4酶

表3 NOACs的臨床應用

注：a為CrCl>30 ml/min時給藥劑量為150 mg/次，CrCl為15～30 ml/min時給藥劑量為75 mg/次；b為體質量>60 kg或 CrCl>50 ml/min時給藥劑量為60 mg/次，體質量<60 kg或CrCl為30～50 ml/min時給藥劑量為30 mg/次

3 特殊情況下NOACs的應用

3.1 腎功能不全 部分NOACs是通過腎臟清除，對腎功能影響較大，可增加出血風險，故腎功能不全患者應慎用或禁用NOACs。但一項合并分析了8個隨機對照試驗的Meta分析結果顯示，NOACs與華法林治療合并腎功能不全(CrCl為30～50 ml/min)患者的有效性和安全性無差異，且臨床推薦使用阿哌沙班治療合并腎功能不全患者，因阿哌沙班較其他NOACs對腎臟的影響更小[24]。

3.2 妊娠與惡性腫瘤 由于缺乏安全性方面的研究，妊娠期婦女不建議使用NOACs[25]。目前，NOACs用于預防惡性腫瘤患者AVTE的相關研究報道較少。一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，依度沙班可降低VTE復發率[26]。另一項有關NOACs研究的Meta分析結果顯示，惡性腫瘤患者采用NOACs防治AVTE具有方便、安全、有效等優勢[27]，但該研究的入選對象為低危人群，故所得結果仍存在局限性。

3.3 極端體質量 目前，有關體質量>100 kg的患者采用NOACs預防AVTE的研究報道較少。采用劑量相對固定的NOACs治療不同體質量患者的臨床療效無法準確評估，體質量較大者可能存在抗凝不充分，體質量較小者可能存在抗凝過度。AMPLIFY試驗的亞組分析結果顯示，與華法林相比，阿哌沙班治療極端體質量患者(體質量>100 kg)更安全[20]。但目前尚缺乏一種規范的、簡便可行的、可靠性較高的實驗方法來評價NOACs的抗凝效果，故超重患者有效安全的用藥劑量如何把握尚存在爭議[28]。

3.4 圍術期或有創操作前后NOACs的應用 大型高質量臨床試驗均證實NOACs相較于傳統抗凝藥物起效快、t1/2短(NOACs達峰時間基本在1～4 h[29]),能快速發揮抗凝作用，利于圍術期或有創操作前調節凝血功能。臨床研究顯示，服用NOACs的同時需行手術治療或無創操作患者，手術出血風險較低時(如牙科及皮膚科小手術、眼科治療或無需取活檢的內鏡檢查)無需中斷NOACs，手術出血風險中等時建議根據CrCl決定是否停用NOACs，手術出血風險較高時必須停用NOACs，并確定最后一次服藥時間，如可以拖延手術或無創操作建議利伐沙班至少停藥24 h、達比加群和阿哌沙班至少停藥1～2 d(CrCl<50 ml/min者推薦達比加群停藥3～5 d)；如需行緊急手術，臨床醫生必須嚴格評估手術出血風險、充分權衡手術利弊，以確定處理策略；術后應在充分止血、嚴密監測的基礎上盡快使用NOACs[30-31]。目前，在我國已上市的NOACs包括達比加群和利伐沙班，其適應證均為預防骨科術后靜脈血栓形成，如患者不能使用NOACs，則應考慮采用腸外抗凝藥物。

4 NOACs的實驗室定性和定量分析

雖然使用NOACs時不推薦行常規凝血功能檢查，但患者處于急診狀態(如發生嚴重出血事件、眼內出血等關鍵部位出血、血栓栓塞事件、潛在藥物過量、急診手術)時仍需檢查凝血功能。眾所周知，華法林用藥劑量是根據國際標準化比值(international normalized ratio，INR)進行調整，但目前臨床上還沒有方便可靠的實驗室檢查指標能準確評估NOACs用藥劑量與出血風險之間的關系。CONWAY等[31]研究結果顯示，檢測凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑可評估出血風險，但目前主要為商業用途，臨床上還不能常規開展。凝血酶原時間(prothrombin time，PT)與利伐沙班濃度呈線性關系，故可作為監測達比加群藥效的臨床指標；在血藥濃度低谷時測量凝血功能，如活化部分凝血活酶時間(active partial thromboplastin time，APTT)或稀釋凝血活酶時間(dilute thrombin time，DTT)>參考范圍上限值(ULR)2倍高度提示達比加群有出血風險，但APTT和DTT受檢測試劑影響，故準確率和可重復操作性不高，且不能定性監測藥物抗凝效果，故精確度有限[32-33]。NOACs的實驗室定性和定量分析詳見表4。

5 逆轉NOACs相關性出血的藥物

NOACs導致出血是其臨床應用受限的一個重要因素，而拮抗劑可快速逆轉出血，目前的拮抗劑分為非特異性拮抗劑和特異性拮抗劑，非特異性拮抗劑包括凝血酶原復合物(prothrombin complex concentrate，PCC)、活化的凝血酶原復合物(actived prothrombin complex concentrate，aPCC)、重組活化的Ⅶ因子(rFⅦa)。PCC包括Ⅲ因子PCC和Ⅳ因子PCC，特異性拮抗劑包括Idarucizumab、andexanet alfa、PER977。

5.1 非特異性拮抗劑 臨床研究顯示，非特異性拮抗劑的臨床療效存在矛盾[34]。多項動物實驗結果顯示，PCC能有效抑制達比加群相關性出血，但PCC無法終止達比加群過量引起的出血[35-36]。一項以男性作為研究對象的隨機雙盲試驗發現，Ⅳ因子PCC不能逆轉達比加群對APTT、ECT的影響，但可改善利伐沙班導致的PT延長[37]。另一項單中心研究顯示，Ⅲ因子PCC和Ⅳ因子PCC可在一定程度上逆轉利伐沙班的抗凝作用[38]。目前的研究結果顯示，拮抗劑對Ⅹa因子抑制劑引起出血的臨床療效優于Ⅱa因子抑制劑。MARLU等[39]研究結果顯示，aPPC可逆轉達比加群、利伐沙班的抗凝作用，且臨床療效優于PCC和rFⅦa。與PCC相似，rFⅦa不僅無法在動物模型上逆轉達比加群、利伐沙班相關性出血，人體研究結果也存在不確定性，但其可改善阿哌沙班、利伐沙班等所致部分凝血指標的改變，如PT、凝固時間延長等。由于臨床療效差于PCC和aPPC，故rFⅦa只考慮作為二線用藥[38，40]。

有文獻報道，PCC及aPCC或rFⅦa是治療利伐沙班、阿哌沙班、達比加群相關性大出血的有效方法，不推薦用于治療依度沙班相關性大出血[41]，但基于目前有限的臨床數據，上述藥物的止血效果及再栓塞風險尚不明確，需進一步研究證實。

5.2 特異性拮抗劑 目前，有幾種特異性拮抗劑正在研制。Idarucizumab是一種人源化單克隆抗體片段，與凝血酶的親和力是達比加群的350倍，但無促凝和抗凝作用，t1/2短，可有效逆轉達比加群的抗凝作用，尚未發現不良反應，其是目前美國食品藥品管理局(FDA)批準的唯一可用于臨床的NOACs特異性拮抗劑[42]。重整活化凝血因子X(andexanet alfa、PRT064445、AnnexaTM-A)保留了與Ⅹa因子抑制劑的高親和性，但去除了原有的生物活性，從而逆轉Ⅹa因子抑制劑的抗凝作用[43]。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗顯示，andexanet alfa具有起效快、作用時間長、逆轉完全等優點。2015年一項前瞻性開放性Ⅲ期臨床試驗顯示，andexanet alfa能治療Ⅹa因子抑制劑所致的急性大出血[44]，但急診狀態下如何選擇合適用藥劑量尚缺乏相關研究證據。蛋白結構改變可能影響免疫原性也需要關注。PER977(Aripazine)是一種小的、人工合成的、水溶性、陽離子型分子，以非共價結合的方式抗凝，通過氫鍵和電荷與電荷間的相互作用而抑制Ⅹa因子抑制劑和達比加群等的抗凝作用[45]。雖然有一些Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實了PER977的安全性和有效性，但其臨床療效的證據還有限。GREINACHER等[46]認為PER977存在的主要挑戰是作用模式尚不清楚和逆轉治療如何監測。

表4 NOACs的實驗室定性和定量分析

注：PT=凝血酶原時間，APTT=活化部分凝血活酶時間，DTT=稀釋凝血酶時間，ECT=蝰蛇毒凝血時間，ULN=參考范圍上限值

6 小結

NOACs治療AVTE的臨床療效、安全性及圍術期抗凝管理方面均不劣于甚至優于傳統抗凝藥物，我國已批準將利伐沙班用于AVTE的治療和預防，對于難以規律監測INR及因其他原因不適合使用華法林的AVTE患者可考慮使用利伐沙班。盡管短期內NOACs尚無法取代傳統口服抗凝劑，但NOACs應用前景十分廣闊。隨著NOACs的進一步研究，更多的臨床試驗將開展，相關監測、拮抗劑等保護措施將不斷完善，未來AVTE患者將會從NOACs獲益更多。

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ProgressonNovelOralAnticoagulantinthePreventionandTreatmentofAcuteVenousThromboembolism

WANGZhi-chao，FANGHong

DepartmentofCardiology，ShanghaiTongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity，Shanghai200065，China

FANGHong，E-mail：de_61@163.com

Acute venous thromboembolism(AVTE)is one of top three Fatal vascular diseases on clinic，with high morbidity.Anticoagulant therapy is one of important measures in preventing and treating venous thromboembolism.In recent years，effectiveness and safety of new oral anticoagulants(NOACs)in the prevention and treatment of AVTE has been one of hot clinical topics.This paper mainly reviewed the latest research progress on treatment outcome，classification，clinical recommendations，application in particular cases，laboratory qualitative and quantitative analysis，related bleeding reversal drugs of NOACs.

Anticoagulant；Acute venous thromboembolism；Review

200065上海市，同濟大學附屬上海市同濟醫院心內科

方宏，E-mail：de_61@163.com

R 619.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.09.002

2017-06-25；

2017-09-18)

(本文編輯：謝武英)