碳青霉烯類抗生素暴露對老年重癥肺炎多重耐藥菌檢出率及預后的影響

馬 爽, 張 蕓, 王世富, 張汝敏, 王 雷, 王守君, 吳洪霞

(淄博市中心醫院，山東 淄博 255036)

2016-11-05

馬爽(1968-)，女(漢族)，山東省淄博市人，副主任醫師，主要從事重癥感染、呼吸支持等相關研究。

馬爽 E-mail:icumashuang@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.11.015

·論著·

碳青霉烯類抗生素暴露對老年重癥肺炎多重耐藥菌檢出率及預后的影響

馬 爽, 張 蕓, 王世富, 張汝敏, 王 雷, 王守君, 吳洪霞

(淄博市中心醫院，山東 淄博 255036)

目的探討碳青霉烯類抗生素暴露對老年重癥肺炎多重耐藥菌(MDRO)檢出率及預后的影響。方法回顧性調查2014年2月—2016年2月某院重癥醫學科收治的老年重癥肺炎患者。根據是否存在碳青霉烯類抗生素暴露分為A組(碳青霉烯暴露組)、B組(非碳青霉烯暴露組)。A組患者再依據碳青霉烯類抗生素暴露時間分為2個亞組，A1組：應用碳青霉烯類抗生素時間>7 d的患者；A2組：應用碳青霉烯類抗生素時間≤7 d的患者。對各組患者MDRO檢出率、機械通氣日數、入住ICU日數及28 d病死率進行比較分析。結果共納入患者86例，其中男性57例，女性29例；年齡65～92歲，平均年齡(80.12±10.45)歲。A組40例，B組46例；A1組24例，A2組16例。A組MDRO檢出率為65.00%，B組為36.96%，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者比較，A組的機械通氣日數、入住ICU日數、28 d病死率均高于B組，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。A1組的MDRO檢出率為75.00%，高于A2組的43.75%(P<0.05)；A1組的機械通氣日數為(7.69±2.22)d，高于A2組的(6.34±1.56)d(P<0.05)；A1、A2組28 d病死率及入住ICU日數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。結論碳青霉烯類抗生素暴露可增加MDRO感染的發生，特別是非發酵菌的定植或感染，且延長了患者機械通氣日數及入住ICU日數，影響患者預后。

碳青霉烯類抗生素暴露; 多重耐藥菌; 重癥肺炎; 預后

[Chin J Infect Control，2017，16(11)：1056-1059]

老年患者基礎疾病多，免疫力下降，易合并感染，且多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)的感染發病率較高，延長了患者住院時間，增加病死率，增加社會、家庭的經濟負擔。怎樣采取預防控制措施，減少MDRO的定植與感染是臨床工作中應該重視的問題。本文對碳青霉烯類抗生素暴露對老年重癥肺炎患者下呼吸道標本MDRO檢出率及預后的影響進行分析，為臨床合理應用抗菌藥物，減少MDRO的感染提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年2月—2016年2月某院重癥醫學科收治的老年重癥肺炎患者。納入標準：年齡≥65歲；符合重癥肺炎的診斷標準[1]；留置人工氣道，行機械通氣治療；留取到合格的下呼吸道標本。排除標準：未能獲取下呼吸道標本的細菌學資料；既往MDRO定植患者；既往90 d內曾應用替加環素的患者；既往90 d內曾入住重癥監護病房(ICU)的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 數據采集 回顧性調查患者病歷資料，調查入選患者入科前90 d內碳青霉烯類抗生素(包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南等)應用情況。根據是否存在碳青霉烯類抗生素暴露分為A組(碳青霉烯暴露組)、B組(非碳青霉烯暴露組)。A組患者再依據碳青霉烯類抗生素暴露時間分為2個亞組，A1組：應用碳青霉烯類抗生素時間>7 d的患者；A2組：應用碳青霉烯類抗生素時間≤7 d的患者。記錄入選患者的年齡、性別、基礎疾病、APACHEⅡ評分、碳青霉烯類抗生素暴露情況、入科后下呼吸道分泌物細菌學資料、機械通氣日數、入住ICU日數及28 d病死率。

1.2.2 標本采集及培養 在應用抗菌藥物之前，經人工氣道在纖支鏡直視下獲取下呼吸道分泌物標本。首先行涂片鏡檢，以白細胞>25個/低倍鏡視野、 鱗狀上皮細胞<10個/低倍鏡視野為合格標本。標本接種和病原菌分離嚴格按照衛生部《全國臨床檢驗操作規程》(第3版)[2]進行。采用VITEK 2 Compact全自動微生物分析儀及配套試劑進行菌種鑒定及藥敏試驗。

1.2.3 MDRO的判定 根據MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標準定義——國際專家建議判定[3]。

2 結果

2.1 基本情況 共納入患者86例，其中男性57例，女性29例；年齡65～92歲，平均年齡(80.12±10.45)歲。A組40例，B組46例；A1組24例，A2組16例。A、B組患者的性別、年齡、APACHEⅡ評分、基礎疾病等比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。A1、A2兩亞組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分、基礎疾病等比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 MDRO檢出率、機械通氣時間、入住ICU時間及28 d病死率比較 MDRO檢出率A組為65.00%，其中鮑曼不動桿菌13例、銅綠假單胞菌7例、肺炎克雷伯菌2例、嗜麥芽窄食單胞菌2例、奇異變形桿菌1例、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌1例。另外，合并檢出酵母樣真菌5例。檢出的13例鮑曼不動桿菌及7例銅綠假單胞菌均為碳青霉烯類耐藥菌。28 d病死率A組為32.50%。MDRO檢出率B組為36.96%，其中鮑曼不動桿菌7例，銅綠假單胞菌5例，肺炎克雷伯菌3例，洋蔥伯克霍爾德菌1例，嗜麥芽窄食單胞菌1例，合并檢出酵母樣真菌2例。其中，7例鮑曼不動桿菌、1例洋蔥伯克霍爾德菌及3例銅綠假單胞為碳青霉烯類耐藥菌。28 d病死率B組為19.57%。兩組患者比較，A組的MDRO檢出率、機械通氣日數、入住ICU日數、28 d病死率均高于B組，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。A1組的MDRO檢出率及機械通氣日數均高于A2組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。A1、A2組28 d病死率及入住ICU日數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表1 患者基本情況比較

表2患者MDRO檢出率、機械通氣時間、入住ICU日數及28 d病死率比較

Table2Comparison of MDRO isolation rate, mechanical ventilation days, length of stay in ICU, and 28-day mortality in patients

項目A、B組患者比較A組(n=40)B組(n=46)χ2/tPA1、A2組患者比較A組(n=24)B組(n=16)χ2/tPMDRO檢出率(%)65．0036．966．730．00975．0043．754．0000．046機械通氣日數(d)7．25±2．045．87±2．252．9630．0047．69±2．226．34±1．562．1010．042入住ICU日數(d)9．74±3．107．93±3．142．6630．0099．96±2．249．25±3．920．7050．48528d病死率(%)32．5019．574．3330．03733．3331．250．0190．890

3 討論

碳青霉烯類抗生素是非典型β-內酰胺類抗生素，對大多數革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌、厭氧菌均有較強的抗菌活性，因抗菌活性強、抗菌譜廣，已經成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一，是治療重癥感染“重錘猛擊”策略中重要的“武器”。碳青霉烯類抗生素暴露是指患者既往90 d內使用過碳青霉烯類抗生素，并超過5 d[4]。由于碳青霉烯類抗生素為廣譜抗生素，對患者個體生態產生巨大影響，導致菌群失調，在抗菌藥物選擇壓力下，篩選或誘導出耐藥菌株，特別是MDRO顯著增加。薛欣盛等[5]報道呼吸機相關肺炎患者MDRO感染的發生與抗菌藥物用量相關，隨著碳青霉烯類抗生素處方量的減少，MDRO鮑曼不動桿菌的檢出率降低。翁繩風等[6]亦報道使用碳青霉烯類抗生素是老年患者MDRO肺部感染的危險因素之一，且鮑曼不動桿菌檢出率較高。

細菌在抗菌藥物選擇壓力下通過多種途徑產生耐藥，例如產生滅活酶、抗菌藥物作用靶位改變、改變細菌外膜通透性、主動泵出系統以及產生生物被膜等。細菌暴露于碳青霉烯類抗生素后，產生對該類抗生素多重機制的耐藥并與其他β-內酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類等抗菌藥物產生廣泛的交叉耐藥[7-9]。碳青霉烯酶，包括A、B、D類。其中B類碳青霉烯酶為金屬β-內酰胺酶(metallo-β-lactamase， MBL)，可被金屬螯合劑(EDTA)所抑制，由染色體、質?；蜣D座子介導。MBL底物譜廣，不僅耐受β-內酰胺酶抑制劑而且水解能力強，能有效水解除氨曲南以外的幾乎所有β-內酰胺類抗生素，是目前已知的最強的β-內酰胺酶；另外，碳青霉烯類抗生素的結合位點PBPs基因發生變異而導致蛋白改變、產ESBLs酶或高產AmpC酶聯合外膜孔蛋白缺失或減少，主動外排系統以及生物膜的形成等，均可導致對碳青霉烯類及其他種類抗生素的交叉耐藥。文獻[10]報道，ICU病房的患者使用美羅培南和亞胺培南/西司他丁單藥經驗性治療嚴重感染后，可發生以嗜麥芽窄食單胞菌及銅綠假單胞菌為主的非發酵革蘭陰性菌、以表皮葡萄球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為主的革蘭陽性菌感染及以假絲酵母菌為主的真菌感染。并且，碳青霉烯類抗生素的應用是銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌非發酵菌等耐藥的主要風險因子[10-13]。

本研究顯示碳青霉烯類抗生素暴露可增加MDRO的檢出率，A組MDRO檢出率高于B組，菌種以非發酵菌為主，主要為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌等，與以上文獻報道一致，導致機械通氣日數、入住ICU日數延長，28 d病死率升高。另外，亞組分析結果提示，隨著碳青霉烯類抗生素暴露時間的延長，MDRO檢出率隨之增加，機械通氣日數延長。因此，重癥感染初始應用廣譜的抗菌藥物“重錘猛擊”，但應及時根據微生物檢測結果降階梯治療。暴露時間越長，意味著暴露量越大，MDRO感染發病率越高。因此，應結合患者感染部位、病原微生物結果、影像學特點，正確規范的應用抗菌藥物，防止碳青霉烯類廣譜抗菌藥物的濫用，導致MDRO的定植或感染，影響患者預后，特別是對于免疫力下降或受損的特殊人群，尤應關注。但是，本研究亞組分析顯示碳青霉烯類抗生素暴露時間對患者入住ICU日數及28 d病死率的影響無統計學意義，考慮有以下原因：患者高齡、基礎疾病多等均可影響入住ICU的日數，并影響預后。另外，因樣本量偏少，且本組入選病例抗菌藥物暴露以抗革蘭陰性桿菌為主，部分病例碳青霉烯類抗生素暴露，故本文未涉及其他抗菌藥物對耐藥菌檢出率的影響。仍需進一步擴大樣本量繼續探究。

[1] Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163(7): 1730-1754.

[2] 中華人民共和國衛生部醫政司.全國臨床檢驗操作規程(第三版)[M].南京:東南大學出版社, 2006:715-920.

[3] 李春輝, 吳安華. MDX、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標準定義——國際專家建議[J].中國感染控制雜志, 2014, 13(1):62-64.

[4] Ben-Dvid D, Masarwa S, Navon-Venezia S, et al. Carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniaein post-acute-care facilities in Israel[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2001, 32(9): 845-853.

[5] 薛欣盛, 王波, 鄧麗靜, 等.碳青霉烯抗生素處方限制策略對呼吸機相關性肺炎多重耐藥鮑曼不動桿菌發生率的影響[J].中國危重病急救醫學, 2009, 21(4):234-236.

[6] 翁繩鳳, 李智勇.老年患者多重耐藥菌肺部感染危險因素[J].中國感染控制雜志, 2015, 14(10):701-703, 707.

[7] 李堅, 劉哲音, 宋海生.碳青霉烯類抗生素耐藥機制的研究進展[J].中國當代醫藥, 2015, 22(26):18-21.

[8] 何志強, 段金菊, 趙生芳.喹諾酮類藥物與碳青霉烯類藥物之間的交叉耐藥性和泛耐藥性的研究[J].中國藥物與臨床, 2009, 9(12):1166-1168.

[9] 李世杰, 郭瑞娟, 邢廣棟.碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌的耐藥機制探討[J].中國抗生素雜志, 2012, 37(8):623-627.

[10] Verwaest C, Belgian Multicenter Study Group. Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit[J]. Clin Microbiol Infect, 2000, 6(6): 294-302.

[11] Troillet N, Samore MH, Carmeli Y. Imipenem-resistantPseudomonasaeruginosa: risk factors and antibiotic susceptibility patterns[J]. Clin Infect Dis, 1997, 25(5): 1094-1098.

[12] Zavasckia AP, Cruz RP, Goldani LZ. Risk factors for imipenem-resistantPseudomonasaeruginosa: a comparative analysis of two case-control studies in hospitalized patients[J]. J Hosp Infect, 2005, 59(2): 96-101.

[13] 移小峰, 高建瓴, 詹英, 等.重癥監護室多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的危險因素分析[J].中國醫藥, 2012, 7(12):1600-1602.

Effectofcarbapenemexposureonisolationrateofmultidrug-resistantorganismsandprognosisofelderlypatientswithseverepneumonia

MAShuang,ZHANGYun,WANGShi-fu,ZHANGRu-min,WANGLei,WANGShou-jun,WUHong-xia
(CentralHospitalofZibo,Zibo255036,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of carbapenem exposure on isolation rate of multidrug-resistant organisms(MDROs) and prognosis of elderly patients with severe pneumonia.MethodsElderly patients with severe pneumonia and admitted to the intensive care unit in a hospital between February 2014 and February 2016 were investigated retrospectively. According to whether there was carbapenem exposure, patients were divided into group A(carbapenem exposure group) and group B(carbapenem non-exposure group). Patients in group A were subdivided into two subgroups according to exposure time of carbapenems, group A1

carbapenems for>7 days, group A2 received carbapenems for ≤7 days. The isolation rates of MDROs, mechanical ventilation days, length of stay in ICU, and 28-day mortality among groups were compared and analyzed.ResultsA total of 86 patients were enrolled in the investigation, 57 were males and 29 were females; the average age was(80.12+10.45) years (range: 65-92 years). There were 40 cases in group A, 46 in group B; 24 cases in group A1, and 16 in group A2. The isolation rates of MDROs in group A and group B were 65.00% and 36.96% respectively, difference was statistically significant(P<0.05)；Comparison between two groups of patients revealed that mechanical ventilation days, length of stay in ICU, and 28-day mortality in group A were all higher than group B, difference was statistically significant(allP<0.05)；the isolation rates of MDROs in group A1 was higher than group A2 (75.00% vs 43.75%,P<0.05); mechanical ventilation days of group A1 was higher than group A2 ([7.69±2.22]d vs [6.34±1.56]d,P<0.05)；28-day mortality and length of stay in ICU between group A1 and A2 were not significantly different(bothP>0.05).ConclusionCarbapenem exposure can increase the occurrence of MDRO infection, especially the non-fermentative bacterial colonization or infection, and prolong the mechanical ventilation days and length of stay in ICU, thus affect the prognosis of patients.

carbapenem exposure; multidrug-resistant organism; severe pneumonia; prognosis

R181.3+2 R563.1

A

1671-9638(2017)11-1056-04

(本文編輯：陳玉華)