Angleman綜合征臨床分析及文獻復習

遵義醫學院附屬醫院兒科 （貴州 遵義 563003）

張貴萍 李 磊 楊冰竹 潘 煥

·骨肌疾病·

Angleman綜合征臨床分析及文獻復習

遵義醫學院附屬醫院兒科 （貴州 遵義 563003）

張貴萍 李 磊 楊冰竹 潘 煥

目的分析Angleman綜合征的臨床、腦電圖特點及分子遺傳學檢測。方法回顧性分析4例Angleman綜合征患者的臨床資料并復習文獻。結果4例均發育遲緩，有大嘴、枕部扁平、與環境無關的笑容等特征性面容，2例合并癲癇發作。4例腦電圖均有局灶或廣泛的高-極高幅慢活動或節律，可夾雜棘波，并在不同部位間游走，睡眠期呈持續狀態發放。結論腦電圖檢查有助于Angleman綜合征的檢出，可進行分子遺傳學檢查進一步確診。

Angleman綜合征；發育遲緩；EEG；分子遺傳學

隨著分子生物學技術及基因診斷技術的發展，越來越多的臨床病癥被進一步精準診斷；但如何早期篩選可疑病例進行進一步的檢測和制定正確的分子生物學檢測方案，仍有賴于臨床醫生對患者進行詳盡的病史詢問和臨床體格檢查。在此報道4例Angleman綜合征患兒臨床資料，并對相關文獻進行檢索總結，以期提高廣大臨床醫生對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年7月-2016年12月在我院小兒神經?？凭驮\的患兒4例。2例學齡前兒童依據臨床表現進一步檢查確診，2例嬰兒腦電圖檢查后回顧性分析臨床特征并進一步做遺傳學檢查后確診。

1.2 方法1)全部病例收集臨床資料：癥狀學、體征(包括頭圍、特殊面容及體態、尤神經系統體征)，孕產情況及家族史。例1進行韋氏智力測試，另3例進行Gesell發育評估。全部病例完善生化常規、頭顱MRI等檢查。2)腦電圖檢查：全部病例均進行2-4小時視頻腦電圖檢查，分別包括清醒狀態及1-2個睡眠周期。3)遺傳學檢查：4例患兒均采集左手無名指指尖末梢血送檢，采用微陣列比較基因雜交(Array CGH)技術，應用DNA芯片(北京泰普舜康醫學檢驗所)對受檢者的46條染色體中1440個遺傳部位進行掃描分析。

2 結 果

2.1 臨床特征4例患兒中男1例，女3例，主訴發育遲緩2例，語言落后并癲癇發作2例。4例家長均報告患兒自幼養育非常省心，不愛哭吵，安靜，愛笑。孕產均無特殊，家族史無異常。4例患兒就診及隨訪中均常無誘因快樂大笑。體查：4例均皮膚白皙細膩、嘴大，3例有發色淺淡；頭圍均小于正常標準值，枕部扁平，2例捫及枕后溝。3例Gesell發育評估均提示發育中度落后，例4韋氏智力測試FIQ57，提示智力處于中度低下水平,其中語言商43，明顯落后于操作商(79)。

2.2 4例患者常規生化檢查無異常。血尿代謝篩查無異常。顱腦MRI檢查顱腦未見異常。

2.3 腦電圖特征清醒背景見前頭部及后頭部大量高-極高幅θ、δ活動或節律，有時廣泛性爆發。枕部慢波間多夾雜棘波；睡眠狀態慢活動明顯增多，可呈中-長程持續狀態，見圖1-2。

2.4 分子遺傳學檢測結果4例患兒均檢出異常，G-Scanning提示4例受檢者染色體15q11-13區域均存在甲基化異常，例3及例4均見(24.055.918-28.072.493)區段有缺失，缺失大小為4.016.576bp，見圖3。

圖1 例1腦電圖（雙側前頭部高幅δ活動）。圖2 例1腦電圖（廣泛性高幅θ、δ活動）。圖3 例3G-Scanning檢測提示15號染色體（24,055,918-28,072,493）區段有缺失，缺失大小為4,016,576bp。

3 討 論

Angelman綜合征(AS)是一種染色體遺傳異常所導致的精神發育障礙性疾病，系15號染色體長臂部分缺失所致。發病率約為1/40000～1/20000。其遺傳方式復雜，目前已知的遺傳機制包括(1)母源15q11-13缺失；(2)父源單親二倍體(UPD)；(3)印跡中心缺陷；(4)泛素蛋白酶基因(UBE3A)點突變或小片段缺失。

2006年CA Williams等[1]發表的修訂AS診斷標準中強調了發育遲緩、癲癇發作、特殊面容等重要臨床特征。

本組4例患兒中2例均因為精神運動發育明顯落后，初診為腦性癱瘓并進行康復訓練治療。1例患兒因癲癇發作就診時發現。4例患兒均有顯著的發育落后，但就診和隨訪中均可進行一定的非語言交流，表明其語言落后的程度較運動落后更明顯。國外有學者[2]報道AS患兒平均發育商約為40.5，其中認知性技能比語言和運動技能好，接受性語言的發育比表達性語言的發育好。而且，其發育障礙均為非進展性。本組資料中Gesell發育評估及韋氏智力測試也符合此特點。在隨訪中，4例患兒的精神運動發育均有緩慢進步，無一例出現倒退。本文文獻報道中的病例均有癲癇發作，Smith等[3]報道的27例AS中96%有癲癇發作。本組中2例較大兒童出現癲癇發作，與有些學者提出癲癇發作多在1歲后出現相符[4]，多數患兒首次癲癇發作具有熱敏感性。發作對抗癲癇藥物敏感，藥物治療控制良好，其發作的嚴重程度隨年齡增長逐漸下降，僅部分患兒發作可持續到成年。

AS有特征性的腦電圖特點。棘慢復合波多位于枕區，也可廣泛性發放，閉目更易誘發，常有睡眠期電持續狀態；游走性的額區2-3HZ和枕區4-6HZ高-極高幅δ、θ活動或三相δ波。Boyd[5]認為，EEG可做為診斷AS的一項敏感方法。腦電圖在2歲前即可出現特征性改變，早于臨床癥狀出現，而且腦電圖變化與臨床癲癇發作常無密切相關性。本組2例初診腦癱者腦電圖檢測結果異常時均未出現明顯癲癇發作，依據腦電圖結果提示進一步做遺傳學檢測得以確診。但值得注意的是：上述AS的腦電圖變化亦可見于其他智能低下的患兒，如其他染色體病、廣泛發育障礙性疾病，癲癇性腦病Lennox-Gastaut綜合征等，因此要注意結合其他特點進行鑒別診斷。

AS患兒往往具有特征性面容，包括小頭、大嘴、牙齒細小而排列稀疏、上唇較薄，常出現無誘因的、與環境不相關不協調的大笑。并因此曾被解讀為命名“快樂木偶綜合征(happy puppet syndrome)”的原因。部分患兒枕部較平坦，可捫及明顯枕后溝。膚色較白，發色淺淡也是特征性面容之一。

染色體疾病常導致中樞神經系統發育畸形和神經功能異常，患者多出現智能和體格發育的障礙，尤其是智能低下和癲癇發作的機率明顯增高。雖然目前染色體疾病暫無特殊治療手段，但明確的診斷仍對諸如腦功能康復訓練、癲癇發作的控制等伴發癥狀的治療有益，可為醫生和家長提供更安全可靠的護理和養育建議。因此，應提高對各種染色體疾病的臨床認識，為患兒及家屬設計合理的染色體或其他遺傳學檢測方案。

[1] Williams CA,Beaudet AL,Clayton-smith J,et al.Angelman syndrome 2005∶updated consensus for diagnostic criteria[J].Am J Med Genet,2006,140(5)∶413-418.

[2] Gentile JK, Tan WH, Horowitz LT, et al.A neurodevelopmental survey of Angelman syndrome with genotype-phenotype correlations[J].j dev behave pediatr,2010,31(7)∶592-601.

[3] Smith A,Wiles C,Haan E,et al.Clinical features in 27 patients with Angelman syndrome resulting from DNA deletion[J].J Med Genet,1996,33(2)∶107-112.

[4] 馬秀偉,溫秀芳,劉京京,等.嬰兒期診斷Angelman綜合征5例分析并文獻復習[J].中國兒童保健雜志,2015,23(4)∶446-448.

[5] Boyd SG,Harden A,Patton MA.The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet)syndrome[J].Eur J Pediatr,1988,147(5)∶508-513.

Angelman Syndrome:Four Cases Report and Review of Literature

ZHANG Gui-ping, LI Lei, YANG Bing-zhu,et al., Department of Pediatrics, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

ObjectiveTo analyze the clinical manifestations, electroencephalography(EEG) and molecular genetic test of Angelman syndrome(AS).MethodsThe clinical data of four AS patients were analyzed retrospectively.ResultsBoth four patients with delayed motor milestones, intellectual disability,and with dysmorphic facial features included big mouth,flat craniumskull, happy laugh incompatible with the environment,et al. Seizures occurred in two cases.The EEG manifested as rhythmic delta and theta in anterior, posterior and generalized areas mixing spikes, and the slow waves often migrate between the different sites.ConclusionEEG is necessary to diagnosis of AS, and molecular genetic examination can be applied for further confirmation.

Angelman Syndrome(AS); Developmental Retardation; Electroencephalography(EEG); Genetic Examination

R392.13

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2017.05.019

張貴萍，女，兒科專業，副主任醫師，副主任，主要研究方向：小兒神經內分泌系統疾病及小兒腦電圖

張貴萍

2017-09-18