星點設計優選歸紅活血凝膠膏劑基質處方

徐如冰 馬政瑤 賈永艷

(河南中醫藥大學藥學院，鄭州，450000)

星點設計優選歸紅活血凝膠膏劑基質處方

徐如冰 馬政瑤 賈永艷

(河南中醫藥大學藥學院，鄭州，450000)

目的：優化歸紅活血凝膠膏劑的基質處方。方法：采用單因素考察法考察各個因素對基質性能的影響。選擇影響最大的3個因素作為星點設計的考察因素，以綜合評分為考察指標，進行實驗預測最優處方，并進行驗證。結果：歸紅活血鎮痛凝膠膏劑基質的最佳配比為：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羥鋁1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA 0.025 g，高嶺土2 g，甘油19 g，1.2-丙二醇8 g，CMC-Na紅花水提溶液43 g，中藥浸提物10 g。結論：按最佳基質處方配比制備的凝膠膏劑外觀平整光滑，黏度適中，皮膚追隨性好，性能良好。

凝膠貼膏劑；基質處方；單因素試驗；星點設計

凝膠貼膏劑是指將中藥提取物、化學藥物與適合的親水性基質混合均勻后，涂布到背襯材料上制成的一種藥物劑型，源自泥罨劑，20世紀70年代，日本醫藥學者采用水溶性高分子材料作為泥罨制劑的基質[1]，被稱為定型巴布劑，創造了較為可觀的經濟效益。80年代打入歐美市場[2]。我國在80年代初期對中藥巴布劑開始進行研究[3]，2015年版《中華人民共和國藥典》改稱為凝膠貼膏劑[4]。該劑型具有載藥量較大、可以反復粘貼、給藥劑量易于控制、血藥濃度平穩、使用方便快捷等優點[5]，促進我國皮膚外用制劑的二次開發[6]。歸紅活血方劑來源于臨床驗方，處方中包含當歸、紅花、防風、白芷等藥味，原方以散劑應用于臨床，活血化瘀效果顯著，用以治療跌打損傷，瘀血腫痛。筆者運用現代制藥技術將其制成凝膠貼膏劑，以達到高效、長效的目的。凝膠膏劑的基質對主藥的療效有很大影響，因此選用合適的基質及其配比非常重要[7]。實驗中以初黏力，持黏力，剝離強度為指標，篩選較優的基質處方，采用單因素考察結合星點設計優選歸紅活血凝膠貼膏劑基質處方。所優選處方性能穩定，適合于工業化生產。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 BSA124S型電子分析天平(賽多利斯科學儀器(北京)有限公司)，DK-S22型恒溫水浴鍋(上海習仁科學儀器有限公司)，DHG-9123A型電熱鼓風恒溫干燥箱(鄭州生元儀器有限公司)，LHS-150HC型恒溫恒濕箱(上海天呈試驗儀器制造有限公司)，CZY-G型初黏力測試儀(濟南蘭光機電技術有限公司)，GB 308-77型測試鋼球(濟南蘭光機電技術有限公司)，CZY-6S型持黏力測試儀(濟南蘭光機電技術有限公司)，BLD-200N型電子剝離試驗機(濟南蘭光機電技術有限公司)

1.2 試藥 乙醇(天津市恒興化學試劑制造有限公司生產)，1,2-丙二醇(天津市致遠化學試劑有限公司生產)，丙三醇(天津市致遠化學試劑有限公司生產)，聚乙烯吡咯烷酮PVP-K90(上海森君化工制劑輔料有限公司生產)，乙二胺四乙酸EDTA(廣州千益精細化工有限公司生產)，酒石酸(廣州千益精細化工有限公司生產)，檸檬酸(廣州千益精細化工有限公司生產)，甘羥鋁(上海麥克林實業有限公司生產)，氯化鋁(廣州千益精細化工有限公司生產)，高嶺土(上海麥克林實業有限公司生產)，硅藻土(廣州千益精細化工有限公司生產)，聚丙烯酸鈉VISCOMATE NP-700(上海森君化工制劑輔料有限公司生產)，聚丙烯酸鈉VISCOMATE NP-800(上海森君化工制劑輔料有限公司生產)，羧甲基纖維素鈉CMC-Na(天津市致遠化學試劑有限公司生產)，卡波姆(天津市致遠化學試劑有限公司生產)。

2 方法與結果

2.1 空白凝膠貼膏的制備 將NP-700、PVP-K90、EDTA、甘羥鋁、高嶺土分散于一定量的甘油中作為A相，將酒石酸溶解于一定量的CMC-Na水溶液中作為B相，A、B兩相各自在一定溫度水浴攪拌，攪拌均勻后，將B相加入到A相中繼續攪拌一定時間后，脫氣泡，涂布，即得。

2.2 考察指標的確立

2.2.1 外表及感官 實驗過程中觀察基質水浴攪拌時有無膠塊，有無未溶的固體砂礫摩擦聲，基質混勻時交聯時間長短，涂布時膏體軟硬程度、表面是否平整、氣泡是否較多。總分為10分，各項評價占2分。膜殘留是將凝膠膏劑與聚酯薄膜分離后薄膜上殘留的膏體量，分無、較少、一般、較多和多5個等級。總分為10分，各等級差為2分。皮膚追隨性是將凝膠膏劑貼于手臂上用力甩十下觀察是否脫落，需重復試驗。總分為10分，不脫落為滿分，部分脫落或脫落相應減分。皮膚殘留是將凝膠膏劑貼于手臂上反復粘貼后觀察皮膚上殘留的膏體量，分無、較少、一般、較多和多5個等級。總分為10分，各等級差為2分。

2.2.2 初黏力的測定[8]本實驗采用濟南蘭光機電技術有限公司的CZY-G型初黏力測試儀和GB 308-77型測試鋼球進行初黏力的測定。方法來自《中華人民共和國藥典》2015版第四部通則0952黏附力測定法第一法。采用滾球斜坡停止法測定初黏力。

2.2.3 持黏力的測定[9]本實驗采用濟南蘭光機電技術有限公司CZY-6S型持黏力測試儀進行持黏力的測定。方法來自《中華人民共和國藥典》2015版第四部通則0952黏附力測定法第2法。

2.2.4 剝離強度的測定[9]本實驗采用濟南蘭光機電技術有限公司BLD-200N型電子剝離試驗機進行剝離強度的測定。方法來自《中華人民共和國藥典》2015版第四部通則0952黏附力測定法第三法。

2.2.5 綜合評分標準[9]初黏力、持黏力和剝離強度的倒數將最大值定值到10，其他按比例計算得到。總評分=初黏力×0.3+持黏力×0.3+剝離強度-1×0.3+感官評分×0.1。

2.3 單因素考察試驗 凝膠膏劑的基質主要有骨架材料、黏合劑、增稠劑、交聯劑、交聯調節劑、填充劑和保濕劑等。基質中各組分性質不同，在基質中發揮的作用也不相同，選用合適的基質種類及合適的比例對凝膠膏劑的成形性、黏度、皮膚追隨性等有較大影響。經查閱資料結合預實驗，本實驗選用NP-700作為骨架材料，采用CMC-Na、PVP-K90混合作為增稠劑，采用甘羥鋁作為交聯劑，酒石酸、EDTA為交聯調和劑、高嶺土作為填充劑，甘油：丙二醇(2∶1)為保濕劑。

2.3.1 NP-700用量的考察 固定PVP-K90，甘羥鋁，酒石酸，EDTA，高嶺土，甘油，丙二醇，CMC-Na水溶液的用量，NL-700用量分別為2.25、3.00、3.75、4.50、5.25 g。實驗發現，隨著NP-700用量的增加，膏體硬度逐漸增加。同時初黏力先增加后降低，持黏力逐漸減少，剝離強度也越來越小，當NP-700用量在3.75 g時綜合評分最高。

2.3.2 PVP-K90用量的考察 固定NP-700，甘羥鋁，酒石酸，EDTA，高嶺土，甘油，丙二醇，CMC-Na水溶液的用量，PVP-K90用量分別為0，0.75、1.50、2.25、3.00 g。實驗發現，隨著PVP-K90用量的增加，攪拌時黏度越來越大，初黏力逐漸增加，持黏力也逐漸增加，剝離強度先增加后減少，當PVP-K90用量在2.25 g時綜合評分最高。

2.3.3 甘羥鋁用量的考查 固定處方中各成分用量，甘羥鋁用量分別為0，0.25、0.50、0.75、1.00 g。實驗發現，隨著甘羥鋁用量的增加，膏體硬度逐漸增加，初黏力先增加后降低，初黏力逐漸增加，剝離強度逐漸減小，當甘羥鋁用量在1.00 g時綜合評分最高。

2.3.4 酒石酸用量的考察 固定處方中各成分用量，酒石酸用量分別為0、0.05、0.10、0.15、0.20 g。實驗發現，隨著酒石酸用量的增加，交聯速度逐漸加快，涂布時較困難，初黏力先增加后降低，持黏力先減小后增加，剝離強度逐漸減小，當酒石酸用量在0.15 g時綜合評分最高。

2.3.5 EDTA用量的考察 固定處方中各成分用量，EDTA用量分別為0、0.012、0.025、0.038、0.050 g。實驗發現，隨著EDTA用量的增加，膜殘留逐漸減少，初黏力無明顯差異，持黏力先增加后降低，剝離強度逐漸減小，當EDTA用量在0.025 g時綜合評分最高。

2.3.6 高嶺土用量的考察 固定處方中各成分用量，高嶺土用量分別為0、1.25、2.50、3.75、5.00 g。實驗發現，隨著高嶺土用量的增加，膏體顏色逐漸增白，初黏力先增加后降低，持黏力也是先增加后降低，剝離強度逐漸增大，當高嶺土用量在2.5 g時綜合評分最高。

2.3.7 甘油、丙二醇用量的考察 固定處方中各成分用量，甘油：丙二醇為2∶1，總重分別為20、25、30、35、40 g。實驗發現，隨著醇用量的增加，膏體硬度越來越軟，膜殘留逐漸增多，初黏力先增加后降低，持黏力逐漸降低，玻璃強度逐漸降低，當醇量在17.7 g時綜合評分最高。

2.3.8 CMC-Na水溶液用量的考察 固定處方中各成分用量，CMC-Na水溶液用量分別為23.5、28.5、33.5、38.5、43.5 g。實驗發現，隨著CMC-Na水溶液用量的增加，初黏力先增加后降低，持黏力先降低后增加，剝離強度逐漸增加，當CMC-Na水溶液用量在43 g時綜合評分最高。

2.3.9 實驗結果 由實驗得出基質處方中各成分的最佳范圍，且在評分中可看出NP-700、高嶺土和保濕劑的用量對基質性質的影響較大，所以選取這3個因素進行星點設計試驗，進一步優選處方。

2.4 星點設計試驗 通過單因素考察試驗得出NP-700、高嶺土和保濕劑的用量是對基質性質的影響較大的3個因素，選取這3種影響因素進行星點設計試驗[10]，其他基質用量選用單因素考察中綜合得分最高的比例用量，設計實驗、分析數據并預測最優處方后進行驗證。

2.4.1 試驗方法 采用星點設計軟件Design-Expert安排試驗，試驗選取NP-700(A)、高嶺土(B)和甘油(C)的用量等3個因素作為星點設計試驗的考察指標，甘油與丙二醇比固定為2∶1。其余基質選用單因素考察中綜合得分最高的用量，進行優化實驗。

稱取NP-700、PVP-K90、甘羥鋁、EDTA、高嶺土、甘油、1,2-丙二醇為A相，酒石酸、CMC-Na紅花水提液，醇提藥膏為B相，將兩相置60 ℃水浴鍋水浴加熱并沿單方向勻速攪拌5 min，將B相迅速加入A相中攪拌均勻，脫氣泡后涂布，置60 ℃烘箱中烘3 h后放置過夜，測其初黏力、持黏力及剝離強度。

表1 星點設計-響應面法因素水平表

表2 星點設計-響應面法實驗設計及結果

圖1 總歸一值與AB等值線圖

圖2 總歸一值與AC等值線圖

圖3 總歸一值與BC等值線圖

圖4 總歸一值與AB關系3D圖

通過星點設計軟件Design-Expert計算得出：

OD=0.28-0.079*A-0.06*B+0.14*C+0.033*AB-0.044*AC+0.009*BC+0.079*A2+0.049*B2+0.061*C2

試驗結果中，R-Squared值為91.49%,回歸P值為0.000，失擬P值為0.739，方程擬合效果好，試驗結果和預測值較為接近。經過星點試驗預測歸紅活血鎮痛凝膠膏劑空白基質最優處方NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羥鋁1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA0.025 g，高嶺土2 g，甘油19 g，1,2-丙二醇8 g，CMC-Na紅花水提溶液43 g，浸膏10 g。

2.4.2 驗證試驗 驗證實驗中，平行3次，膏劑外觀平整光滑，黏度適中，膜殘留較少，皮膚追隨性好，初黏力、持黏力，剝離強度較優且接近預測值，所以此處方為最優處方。

3 結果

歸紅活血鎮痛凝膠貼膏劑基質處方優化后的制備方法為：稱取處方量NP-700、PVP-K90、甘羥鋁、EDTA、高嶺土、甘油、1,2-丙二醇為A相，酒石酸、CMC-Na紅花水提溶液，醇提藥膏為B相，將兩相置60 ℃水浴鍋水浴加熱并沿單方向勻速攪拌5 min，將B相迅速加入A相中攪拌均勻，脫氣泡后涂布，置60 ℃烘箱中烘3 h。最佳配比為：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羥鋁1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA0.025 g，高嶺土2 g，甘油19 g，1,2-丙二醇8 g，CMC-Na紅花水提溶液43 g，浸膏10 g。

4 討論

凝膠貼膏劑的質量要求中對初黏力、持黏力、剝離強度、外觀性狀等均有要求，選擇單一指標不能全面反映產品質量，故選擇綜合評分作為評價指標，經實驗驗證達到較好的實驗結果。

凝膠膏劑的基質中各組分比例和性質各不相同，在基質中所起作用各異，選用合適的基質種類及合適的比例對凝膠膏劑的成形性、黏度、皮膚追隨性等有較大影響[11-14]。實驗中NP-700、NP-800作為候選骨架材料進行比較，發現，NP-700組初黏力與NP-800組無明顯差異，但持黏力、剝離強度等方面明顯優于NP-800組。對CMC-Na、卡波姆、PVP-K90為候選增稠劑進行比較，實驗發現，卡波姆組膜殘留和皮膚殘留較多，外觀性能較差，同時加入PVP-K90可以降低分子內聚力，故采用CMC-Na、PVP-K90混合作為增稠劑。實驗采用酒石酸、檸檬酸、EDTA為候選交聯調和劑進行比較。實驗發現，檸檬酸組初黏力較好但持黏力較差且外觀性能較差；酒石酸組初黏力一般但持黏力較好、外觀優良，用量不宜過多；EDTA加入少量即可有效調節交聯速度，故試驗采用EDTA輔助酒石酸作為交聯調和劑。對甘油、丙二醇為候選保濕劑進行比較，保濕劑用量固定，考察甘油，甘油∶丙二醇1∶1，2∶1，1∶2，丙二醇對凝膠膏劑性質的影響。實驗發現，隨著甘油用量的減少、丙二醇用量的增加，基質初黏力逐漸增加，持黏力、剝離強度逐漸降低，但甘油比例降低到一定量時初黏力也會由增大再變小。所以試驗采用甘油、丙二醇混合使用作為保濕劑，且最佳比例為2∶1。

單因素試驗中，各成分的改變對基質性質均有影響，其中對膏體性質影響最大的3個因素為NP-700用量、高嶺土用量、醇用量。考慮到成分之間的相互作用，將影響較小的成分固定用量，將這3個成分作為星點設計的影響因素設計實驗，經方程擬合預測得出最優處方，更有說服力。星點設計實驗中，方程擬合效果好，試驗結果和預測值較為接近，由此確定最優處方。

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CentralCompositeDesigninOptimizedSelectionofMatrixFormulationofGuihongHuoxueGelPaste

Xu Rubing，Ma Zhengyao，Jia Yongyan

(CollegeofPharmacy，HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China)

Objective:To optimize the matrix formulation of the Guihong Huoxue gel paste.MethodsThe effects of various factors on the properties of matrix were investigated by single factor investigation.The three factors with largest effects were selected as the study factors of central composite design.The optimal prescription was predicted by the comprehensive score，and would be verified by clinical practice.ResultsGuihong Huoxue analgesic gel paste matrix optimum of ratio was：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，aluminium glycinate 1 g，tartaric acid 0.15 g，EDTA 0.025 g，kaolin 2 g，glycerin 19 g，propylene glycol 8 g，CMC-Na-water extract of safflower 43 g，ointment 10 g.ConclusionThe Guihong Huoxue of the optimal preparation matrix formula of analgesic gel paste looks smooth，moderate viscosity，good skin following and good performances.

Gel paste; Matrix formulation; Single-factor; Central composite design

河南省協同創新中心創新基金項目(201521)——呼吸疾病診療與新藥研發

徐如冰(1991.06—)，女，碩士，研究方向：中藥學，E-mail：heibingcaiyu@163.com

賈永艷(1965.09—),女，本科，教授，碩士研究生導師，研究方向：藥物制劑新技術與新劑型研究，E-mail：hnzyjyy@126.com

R284.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.047

(2016-10-27收稿 責任編輯：張文婷)