現代骨科臨床應用補腎壯筋湯的Meta分析

趙 赫 俞 興 唐向勝 賀 豐 楊永棟 熊 洋 胡振國 徐 林

(1 北京中醫藥大學東直門醫院，北京，100700； 2 北京中日友好醫院骨科，北京，100029)

現代骨科臨床應用補腎壯筋湯的Meta分析

趙 赫1俞 興1唐向勝2賀 豐1楊永棟1熊 洋1胡振國1徐 林1

(1 北京中醫藥大學東直門醫院，北京，100700； 2 北京中日友好醫院骨科，北京，100029)

目的：系統評價補腎壯筋湯治療骨科疾病的臨床療效，以循證醫學角度為其臨床應用提供客觀依據。方法：計算機檢索2016年5月1日以前PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Database)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)關于補腎壯筋湯治療骨科疾病的文獻，納入文獻的方法學質量采用改良Jadad量表評價，提取各研究中的數據并進行總體效應量合并，并將這些研究的數據通過Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。結果：補腎壯筋湯治療骨關節炎的早期隨訪情況，補腎壯筋湯與陽性治療對照組比較，2組比較差異無統計學意義[RR=1.07；95%CI:(0.99，1.15)，P=0.09]；補腎壯筋湯治療下腰痛的早期隨訪情況，補腎壯筋湯與陽性治療對照組比較，2組比較差異有統計學意義[RR=1.33；95%CI:(1.19，1.50)，P<0.00001]。結論：補腎壯筋湯在骨科疾病治療中具有一定優勢，但研究結果存在一定局限性，希望開展更多大樣本高質量的臨床研究加以驗證。

補腎壯筋湯；骨關節炎；下腰痛；骨折；骨質疏松；Meta分析

補腎壯筋湯首載于清·錢秀昌所著《傷科補要》[1]卷三，此成書于1808年，全書共四卷，主要傳承于《醫宗金鑒·正骨心法要旨》中的精粹，同時結合作者實踐經驗而成。錢氏在骨傷內治法上秉承溫補派代表薛己[2]的用藥原則，從屬于平補派，在用藥上主張以治肝腎經為主，宜疏肝、調血、行經、補腎、強骨，堅持辨證論治的原則[3]。本方中熟地黃、山茱萸補益肝腎、填精益髓，為君藥；續斷、杜仲、五加皮輔君藥補肝腎、強筋骨、祛風濕，為臣藥；當歸補血活血，白芍斂陰和營、柔肝止痛，茯苓健脾和胃、化痰祛濕，青皮行氣疏肝，共為佐藥；牛膝補肝腎、強筋骨、活血通經、引血下行，為使藥；諸藥合用共奏補益肝腎、強壯筋骨之效。現代藥理研究證實補腎壯筋湯具有抗炎、促進相關轉錄因子2(Runx2)及骨形態發生蛋白2(BMP-2)的表達、調節一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血清骨鈣素(BGP)、降鈣素(CT)、甲狀旁腺素(PTH)和尿羥脯氨酸(HOP)含量的作用。近年來，該方被廣泛地運用于防治骨關節炎、下腰痛、骨折、骨質疏松疾病的治療，我們通過對補腎壯筋湯的系統評價及Meta分析，進一步對其臨床應用提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Database)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)。

1.2 檢索策略 計算機檢索2016年5月1日以前的文獻。同時手工檢索相關參考文獻和相關期刊雜志。英文檢索詞：Bushen Zhuangjin Decoction，Osteoarthritis，low back pain，Osteoporosis，Fracture，Research progress；中文檢索詞:補腎壯筋湯，骨關節炎，下腰痛，骨質疏松，骨折。

1.3 納入標準 1)國內外關于補腎壯筋湯治療骨關節炎，腰痛，骨質疏松，骨折的臨床研究，語種無限定；2)研究對象：年齡為18歲以上；不分性別和種族；經辨病辨證診斷標準屬骨關節炎，下腰痛，骨折的患者，影像學檢查(X-ray、CT、MRI)證實為骨關節炎、下腰痛、骨折、骨質疏松的患者；3)干預措施:試驗組采用補腎壯筋湯，對照組采用陽性治療，其余基礎治療一致。

1.4 排除標準 1)不符合診斷標準，過敏體質及對多種藥物過敏；2)合并肝腎功能不全、全身代謝性疾病、嚴重器質性疾病、精神性疾病、感染、腫瘤等其他嚴重疾病；3)個案報道、文獻綜述、系統評價、書信及重復發表的文獻；4)基礎醫學研究(細胞、動物實驗)。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 2位研究者獨立進行資料提取，如遇分歧，討論解決或征求第3位研究者意見解決。從研究中提取的效應指標包括：1)骨關節炎的早期隨訪情況；2)下腰痛的早期隨訪情況。

1.5.2 數據庫的規范 根據牛津大學循證醫學中心(Oxford Centre for Evidence Based Medicine，OCEBM)指南評價納入研究的證據等級[8]分別采用改良Jadad量表[4]對納入研究進行質量評價。意見不一致時通過討論或由第3名研究人員協商解決分歧。

1.6 數據分析 對所有收集的資料，采用Cochrane國際協作組織提供的Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)或相對危險度(RR)為療效分析統計量；計量資料采用加權均數差(WMD)或標準化均數差(SMD)，各效應量均以95%區間(CI)表示。采用Q檢驗和計算I2值定性定量評價各研究間異質性。當P>0.1，I2≤50%時認為異質性不顯著，采用固定效應模型合并數據。當異質性顯著時即P≤0.1，I2>50%時，則采用隨機效應模型，盡可能找出異質性來源，并進行亞組分析。如無法找出異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。2組間比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 如圖1所示，最初分別從PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Database)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)中獲得80篇中文文獻，無英文文獻。通過閱讀標題與摘要，初步篩選出38篇文獻，再通過閱讀全文排除不符合納入標準的文獻，再次篩選出11篇文獻，最后通讀全文，將重復文獻及未提供充足數據的文獻剔除，最終納入7篇文獻進行Meta分析，7篇納入文獻的篩選流程及結果見圖1，基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的質量評價 納入文獻的方法學質量由改良Jadad量表評價，7篇文獻的研究質量評分均在3分以上，所有納入研究均有明確的納入和排除標準。納入7篇研究為RCT。2篇為隊列研究。有5篇具體描述了隨機分組的方法，其余4篇均未提及隨機分組的具體方法。由于外科手術的特殊性。有4篇研究描述了分配隱藏，4篇研究描述了盲法的實施，而其余均未提及分配隱藏及盲法。7篇研究用了意向性分析，而另外2篇未描述。

2.3 療效比較

2.3.1 骨關節炎 共4項研究報道了補腎壯筋湯治療骨關節炎的早期隨訪情況，納入患者352例，補腎壯筋湯組176例，陽性觀察組176例。各研究間無統計學異質性(P=0.26，I2=26%)，I2<50%，故采用固定效應模型進行系統評價。分析結果示，在治療骨關節臨床隨訪研究中，補腎壯筋湯與陽性治療對照組比較，2組比較差異無統計學意義[RR=1.07；95%CI:(0.99，1.15)，P=0.09]。見圖2。

表1 Meta分析納入文獻的基本特點

注：LOE證據等級；RCT隨機對照試驗；NP未提供；ws周；mos月；yrs年

圖2 補腎壯筋湯組與陽性觀察組治療骨關節炎早期隨訪情況的Meta分析

圖3 補腎壯筋湯組與陽性觀察組治療腰痛早期隨訪情況的Meta分析

2.3.2 下腰痛 共3項研究報道了補腎壯筋湯治療下腰痛的早期隨訪情況，納入患者284例，補腎壯筋湯組142例，陽性觀察組142例。各研究間無統計學異質性(P=0.15，I2=47%)，I2<50%，故采用固定效應模型進行系統評價。分析結果示，在治療腰痛臨床隨訪研究中，補腎壯筋湯與陽性治療對照組比較，2組比較差異有統計學意義[RR=1.33；95%CI:(1.19，1.50)，P<0.00001]。見圖3。

3 討論

骨關節炎(Osteoarthritis，OA)又稱退行性骨關節病，據報道，65歲以上人群中放射學OA的患病率約53%，在75歲以上人群中，約80%。有研究表明OA是排名第2的導致50歲以上男性喪失主要工作能力的疾病。目前全世界有約2.4億人患有此疾病[12-14]。補腎壯筋湯中含有豐富抗炎成分能有效緩解因無菌炎性反應而發生的骨關節退行性病變。在骨關節炎發病機制的研究中，基質金屬蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)、及多種炎性因子如白細胞介素(Interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、胰島素樣生長因子(Insulin-1 Like Growth Factot，IGF)、轉化生長因子(Tralnsforming Growth Factor，TGF-β)、骨形態發生蛋白(BMP)等均參與關節軟骨炎性反應，導致關節退變[15]。鄭春松[16]、陳加守[17]利用計算機輔助藥物分子對接技術發現方中35種有效成分中，能與IL-1β、TNF-α、COX-2、iNOS其中3種靶向結合的化合物有7種，能與其中2種結合的化合物18種，結合1種的化合物有10種，其中脂肪酸類化合物如葵二酸、壬二酸、棕櫚酸、十一烷酸、順式-9-順式-12-亞油酸對3種不同靶點蛋白具有抑制效應；苯丙酸類化合物如綠原酸、阿魏酸；環烯醚萜類化合物如京尼平苷、馬錢子苷、馬鞭草苷均也具有良好抗炎作用，在一定程度上揭示了治療機制并證明了中藥多靶點作用效應。最近研究[18]發現在實驗性骨關節炎軟骨細胞ROCK、Cofilin、LIMK1總蛋白含量及其磷酸化程度處于較高水平的情況下運用補腎壯筋湯干預后，軟骨細胞ROCK、Cofilin和LIMK1總蛋白含量出現下降，同時Cofilin、LIMK1磷酸化程度降低。并隨著補腎壯筋湯濃度的升高出現磷酸化程度受抑制現象。揭示了補腎壯筋湯通過調節細胞骨架信號通路RhoA/LIMK1/Cofilin減少細胞骨架重排程度減緩骨關節炎退變。也有學者認為[19]運用補腎壯筋湯干預骨關節炎實驗大鼠發現其能明顯降低關節液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量，從而降低炎性反應，延緩關節退變。另有研究發現[20]運用加味補腎壯筋湯對實驗性家兔膝骨關節炎模型進行干預，發現其具有抗脂質過氧化、降低血漿中LPO含量及提高紅細胞中SOD活性的作用，從而保護軟骨細胞免于自由基損害，延緩關節軟骨退變，促進關節軟骨修復的作用。

下腰痛(Low Back Pain，LBP)，在骨骼肌系統疾病中發病率較高，據報道，目前全球患有下腰痛疾病的患者達6.5億。全球約70%的人因各種原因在一生中至少經歷過一次下腰痛[12]。下腰痛是臨床癥狀，而非某一具體疾病。雖有一定的自限性，但復發率高，嚴重影響人類的生產生活與工作活動。腰椎間盤退變是產生下腰痛的的主要原因。研究報道，在椎間盤退變并最終導致下腰痛及神經根性癥狀全過程中，細胞因子從中起到主要作用[21-22]。在機械創傷、過度負荷[23]、基因易感[24]及感染[25]等因素的長期反復刺激下，髓核細胞NP及纖維環細胞AF合成以TNF-α、IL-1β為主的炎性細胞因子及部分趨化因子，IL-1β及TNF-α使細胞外主要基質降解，引起NP與AF結構的失穩與破壞，最終導致AF撕裂及NP突出[26]。后者募集免疫細胞從周圍循環趨化至病變部位，進一步引起級聯反應，放大炎性反應[27]。目前關于細胞因子在椎間盤退變病理生理過程中的確切調控機制仍需進一步研究，重點將在于闡述細胞因子在退變中的調控機制、對IDD的靶向治療、細胞信號通路干預及尋找抗炎治療的最佳時機上，為其將來的臨床應用提供依據。

在此次文獻檢索中，我們發現也有關于補腎壯筋湯在骨質疏松及骨折方面的臨床應用，但此類文獻多非隨機對照實驗及隊列研究，且觀察效應指標各不相同，故未進行總體效應量合并。研究表明[28-29]補腎壯筋湯可以通過增加BMP-2的表達對從而促進骨折的愈合。在隨后的報道中，作者進一步證明了補腎壯筋湯能促進骨折愈合過程中Runx2的表達，使骨折斷端血循環重建及成骨過程加快，縮短骨折愈合時間，促進骨折愈合。在抗骨質疏松研究中發現[30]等運用補腎壯筋湯顆粒干預去卵巢骨質疏松大鼠，發現其能調節血清中NO、SOD MDA的含量從而預防骨質疏松的發生。補腎壯筋湯顆粒組SOD、NO含量明顯高于其他組。而MDA含量明顯降低。此實驗部分說明了血清中NO、SOD可能參與了絕經后骨質疏松癥的病理進程，揭示了此方劑防治骨質疏松癥的機制之一。

本系統評價中所選用的文獻存在一些方法學問題。首先，納入文獻的試驗研究大多為Jadad評分為3分左右的低質量研究；其次，文章納入的隨機對照研究樣本含量偏小，缺乏樣本量大，多研究中心的協作性項目；最后，優于能夠進行效應量合并的文獻偏少，提示可能存在發表偏倚，不除外Meta分析夸大真實治療可能性。

補腎壯筋湯功善補益肝腎，強壯筋骨兼可祛風、活血通絡止痛。是治療肝腎虧虛型膝骨關節炎，腎虛腰痛的經典方劑，其可標本兼顧，能有效改善臨床癥狀，療效顯著。但目前關于補腎壯筋湯的臨床研究多集中在骨關節炎與下腰痛的臨床療效方面，缺少前瞻性研究且缺乏統一的診斷、療效評價標準。基礎研究多集中在在抗炎，延緩軟骨退變等方面，對于頸腰椎退行性疾病的方面研究較少。雖然補腎壯筋湯治療OA的療效在實驗研究方面取得了一定的進展，為補腎壯筋湯用于臨床提供了客觀實驗依據，如從組織形態學、生物化學等方面來闡明其治療機理，但大多只是為驗證補腎壯筋湯的治療作用，而未能對其作用機制進行確切闡述。今后，我們應在補腎壯筋湯治療相關骨科疾病的臨床研究中積極開展設計嚴格的前瞻性研究；在研究補腎壯筋湯的作用機理時，應結合新的科研技術，開展多學科、多層次、多角度的研究，從而進一步加深對補腎壯筋湯治療機理的認識，以更好地指導臨床用藥。

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Meta-analysisonBushenzhuangjinDecoctioninorthopaedicsclinicalapplication

Zhao He1, Yu Xing1, Tang Xiangsheng2,He Feng1, Yang Yongdong1, Xiong Yang1, Hu Zhenguo1, Xu Lin1

(1DongzhimenHosptialofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing，100700,China； 2China-JapanFriendshipHospital，BeiJing100029，China)

Objective:To assess Bushenzhuangjin Decoction for orthopaedics clinical application from evidence-based medicine.MethodsAccording to the computer-based online search, articles of PubMed, Embase, Medline, Cochrane Library, CBM, CNKI, Wanfang Database and VIP published before May lst，2016 were searched for Bushen Zhuangjin Decoction in orthopaedics clinical application．Seven studies were abstracted and synthesized by ReviewManager 5.3 for Meta-analysis.ResultsCompared with positive control group, Bushenzhuangjin decoction had equal outcome for osteoarthritis at early stage follow-up [RR=1.07；95%CI:(0.99，1.15)，P=0.09]. However, Bushenzhuangjin decoction had better outcome than positive control group at early stage follow-up [RR=1.33；95%CI:(1.19，1.50)，P<0.00001].ConclusionBushenzhuangjin Decoction had advantage in treatment of orthopedic diseases. However, because of limition of the RCTs, the result of this study can be deviation. Therefore, more qualitified researches with large sample were expected to evaluate these resaults.

Bushenzhuangjin Decoction; Osteoarthritis; Low back pain; Fracture; Osteoporosis; Meta-analysis

“十二五”國家科技支撐計劃(2012BAI18B05)

趙赫(1988.02—)，男，博士研究生,研究方向：脊柱外科基礎與臨床研究，E-mail：zhaohebucm@sina.com

俞興(1972.11—)，男，博士，博士后，主任醫師，教授,研究方向：脊柱外科、脊柱非融合、組織工程、骨科導航等研究，E-mail：yuxing34@sina.com

R274

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.057

(2016-07-10收稿 責任編輯：洪志強)