抗菌聚合物的進展

喻 欣

（江漢大學醫學院，湖北 武漢 430056）

抗菌聚合物的進展

喻 欣

（江漢大學醫學院，湖北 武漢 430056）

病原微生物是引起感染的主要原因，嚴重影響人類健康。抗菌聚合物作為抗菌藥物的輔助方法，成為抑制或清除病原體的重要策略之一，本文將介紹2013年來抗菌聚合物主要材料類型、抗菌機制以及在醫藥方面的應用。

抗菌作用；聚合物；細菌

細菌、真菌和寄生蟲等病原微生物的侵襲是機體感染的主要原因。其中的致病性細菌可以被抗菌藥抑制或殺滅，但目前仍然有許多感染或者傳染病難以治療。微生物接觸物體時，首先分泌生物膜錨定自己；然后繁殖形成集落，并牢固嵌入自分泌的基質中，形成包括多糖、蛋白質和DNA的高分子聚集物。這種生物膜難以清除且耐受許多殺菌物質。

1965年發現的抗菌聚合物，可以減少微生物的附著、抑制生物膜的形成；而且與小分子化合物相比，聚合物還具有高效低毒、環境問題小等優勢。在過去10年，FDA批準的抗菌聚合物急劇增加[1]。根據過去的3年抗菌聚合物發展，其抗菌活性可分為被動型或主動型；結合或釋放抗菌劑的聚合物也在不斷開發。

1 抗菌聚合物的抗菌作用機制

1.1 被動型聚合物：被動型聚合物本身不能殺死細菌，但可以減少蛋白質吸附，減少細菌的粘連。由于微生物表面的疏水和帶負電荷的性質，被動型聚合物的特性需要包括：①親水性；②帶大量負電荷；③表面自由能低。比較典型的被動型聚合物包括：①聚二甲基硅氧烷（滑液注入的多孔表面）；②聚乙二醇，聚（2-甲基-2-噁唑啉）、聚類肽、聚（n-乙烯基-吡咯烷酮）和聚二甲基丙烯酰胺等不帶電荷的聚合物）；③磷酸酯甜菜堿、磺基甜菜堿和磷脂聚合物等兩性電解質聚合物和兩性離子聚合物（表1）。其中聚乙二醇（PEG）是最常用的抗菌材料，具有高鏈流動性、排斥性體積大以及高度水合層的空間位阻效應。其具有較強的防污能力，可減少蛋白質吸附和細菌黏附，防止微生物的生長。

1.2 主動型聚合物：主動型聚合物可殺死附著在聚合物表面的細菌，由于聚合物將具有抗菌活性的物質轉變成為官能團，如陽離子殺菌劑、抗菌肽或抗生素，因此可以殺死細菌。聚合物殺死微生物的機制取決于活性劑。目前廣泛使用的是帶正電荷的季銨官能團，它作用于細胞壁并破壞細胞膜，使胞內容物的滲漏、細胞死亡。此外，聚乙烯亞胺、聚胍和N鹵胺也是典型的主動型抗菌聚合物：聚乙烯亞胺通過與細菌細胞膜靜電作用，使細胞膜破裂；聚胍通過黏附、中斷Ca2+鹽橋的作用，引起細菌死亡或抑制細菌生長；N-鹵胺通過氧化鹵素作用于細胞受體的硫基或氨基基團，抑制細菌。

2 結合或釋放抗菌劑的抗菌聚合物

新的研究表明抗菌聚合物可以分為3種類型：高分子殺菌劑、生物殺菌劑與殺菌劑釋放的聚合物。

2.1 高分子殺菌劑：高分子殺菌劑指通過共價鍵對帶有氨基、羥基或羧基等抗菌活性單體進行的重復聯接形成的聚合物。聚合過程可以提高或降低生物活性基團的抗菌活性。表2列出了從抗菌單體合成的高分子殺菌劑。

2.2 生物殺菌劑：該類殺菌物本身就是高分子，不是單體的聚合，如季銨鹽、磷、叔锍、胍是表面陽離子的聚合物，可引起帶負電荷微生物細胞外膜不穩定，最終誘導細菌死亡。陽離子聚合物的抗菌活性與陽離子基團的電荷密度有關。

由于殼聚糖無毒、可降解、具有生物相容性，成為了最具代表性的天然材料，表現出固有的抗菌活性。殼聚糖的抗菌活性依賴于pH值。當pH值低于pKa時，分子中的質子化氨基和細胞壁之間發生靜電作用。當pH值大于pKa值時，則與其疏水和螯合作用有關。此外，肝素、聚-ε-賴氨酸和短桿菌肽A也是天然的生物殺菌劑。抗菌肽是新的抗菌聚合物，到目前為止，已發現了超過1000種的抗菌肽。除了破壞細菌細胞膜，抑制細菌，它還可以刺激非炎癥性宿主細胞的免疫反應。但抗菌肽成本高、穩定性差、具有耐藥性以及不良反應[2]。

2.3 釋放殺菌劑的聚合物。釋放殺菌劑的聚合物包括2種：①聚合物骨架由殺菌劑組成；②聚合物/殺菌劑-形成的復合材料。在該類物質中，聚合物常常用作載體，而抗生素和/防腐劑則發揮抗菌作用。這種抗生素的控釋系統，可以在局部維持一個高濃度的殺菌劑環境，而且體內半衰期短。目前已有大量的可降解聚合物作為抗生素載體。

使用離子液體（1-丁基-3-甲基咪唑氯）可以得到殼聚糖-瓊脂糖混合物和銀離子膠的納米復合材料。這種離子膠有熱穩定性、構象穩定性、生物相容性和良好電導率。骨填充物由可吸收-洗脫抗生素的聚合物組成，同時具有骨傳導和抗菌活性，可降低的整形材料相關的感染率。鐵螯合聚合物和傳統的抗生素的聯合使用，可大幅度降低抗生素的最低抑菌濃度，并為抗生素提供輔助作用。醫療級硅膠中加入結晶紫和二（辛基）次膦酸-氧化鋅納米可以表現出雙重抗菌機制，從而減少感染的風險。

抗菌聚合物可以分為表面型或溶解型的聚合物。表面型聚合物，如生物殺菌劑，可在聚合物表面有直接的抗菌活性；溶解型聚合物是指，抗菌劑在溶解釋放后發揮抗菌作用，如釋放殺菌劑的聚合物。高分子聚合物，需根據其單體的屬性來確定是表面或是溶解型的抗菌聚合物。

3 醫療行業對抗菌聚合物的應用

盡管材料和技術不斷改進，所有醫療設備的表面均可能生長微生物，由于大多數院內感染源自醫療設備。由4-乙烯基-n-已基吡啶溴（VP）和（2-甲基丙烯酰氧乙基）膦酸（DMMEP）組成抗菌共聚物，已被證明可減少生物膜形成、減少長期使用時產生的感染。鈦涂層共聚物（VP∶DMMEP為30∶70）可大幅減少各種致病性細菌，如溶血性鏈球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的黏附力。

抗菌肽和抗菌肽的合成物具有高效、廣譜和調節免疫應答的特點。含抗菌肽、殼聚糖（聚陽離子）和褐藻酸鈉鹽（聚陰離子）的棉質紗布敷料，對正常人皮膚成纖維細胞沒有毒性，但可防止金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯感染。

表1 被動型抗菌聚合物

表2 高分子殺菌劑示例

新型緩釋氧化鋅/慶大霉素-殼聚糖復合凝膠，可慢慢地釋放抗生素，可抑制金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌生長。作為傷口敷料，它可持續保持傷口濕潤，并產生冰涼舒緩的感覺。由于氧化鋅殼聚糖復合凝膠可溶性非常好，因此也可應用于其他水溶性藥物.

浸漬了利福平、司帕沙星和三氯生的尿導管，藥物可持續釋放1個月以上；連續7～12周，發揮抗菌活性，如抑制奇異變形桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌生長，減少短期和長期使用尿管引起的泌尿道感染。

4 結 語

抗菌聚合物是防止細菌黏附和生長的重要材料，其中被動型抗菌聚合物比直接殺死微生物主動型聚合物更有前景。另外，在結合或釋放殺菌劑的聚合物中，由于控釋效應，可能成為最具潛力的抗菌聚合物。未來，抗菌與微生物相互作用的精確機制尤其是生物膜相關的機制還需要進一步闡明；長效或可重復使用的廣譜高效的抗菌聚合物也是研究方向之一[3]。

[1] Siedenbiedel F,Tiller JC.Antimicrobial polymers in solution and on surfaces: Overview and functional principles[J].Polymers,201 2,4(1):46-71.

[2] Strempel N,Strehmel J,Overhage J.Potential application of antimicrobial peptides in the treatment of bacterial biofilm infections[J].Curr Pharm Des,2015,21(1):67-84.

[3] Huang KS,Yang CH,Huang SL,et al.Recent Advances in Antimicrobial Polymers: A Mini-Review[J].Int J Mol Sci,2016,17(9):E1578.

R978.1

A

1671-8194（2017）28-0026-02