循環miRNA在冠心病發生發展中的作用

孫邈+司富春

【摘要】冠心病是當今社會危害人類健康和生命最主要的疾病之一，微小RNA（miRNA）是一類在轉錄后水平調控基因表達的小分子RNA，參與多種疾病的發生發展，研究表明多種miRNA都與冠心病密切相關，本文就miRNA在冠心病中發生發展中的作用進行綜述。

【關鍵詞】微小RNA；冠心病；動脈粥樣硬化

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.13..02

冠心病即為冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）性心臟病，由于粥樣硬化使冠狀動脈管腔狹窄閉塞而導致心肌細胞缺血缺氧甚或壞死。冠心病是我國居民死因構成中上升最快的疾病嚴重威脅人類健康和生命[1，2]。miRNA高度表達于人體循環系統，是血管生成的一種重要調控因子，參與血管內皮細胞完整性的維持，在冠心病發生發展過程中扮演著重要角色。

1 微小RNA

miRNA是一類內生的、進化上高度保守的、長度約為20～24個核苷酸的非編碼小分子單鏈RNA，其通過抑制信使RNA翻譯或誘導其降解而在轉錄后對基因的表達進行調控。人類基因組90% 以上是由非編碼RNA 組成的，而miRNA是一類可調控基因表達的內源性非編碼RNA，通過與靶基因3'UTR結合，調控mRNA 轉錄后水平，在細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡、血管形成等理化重要進程中發揮作用。每個miRNA可以有多個靶基因，而幾個miRNA也可以調節同一個基因。這種復雜的調節網絡既可以通過一個miRNA來調控多個基因的表達，也可以通過幾個miRNA的組合來精細調控某個基因的表達。

2 微小RNA與AS

近年來有研究表明miRNA與動脈粥樣硬化的發生發展有關，miRNA廣泛參與了AS的全部進程：LDL沉積于動脈內膜下使得內皮細胞紊亂、細胞因子的釋放、單核細胞的黏附與遷移、單核細胞轉化為巨噬細胞、巨噬細胞的保護性吞噬作用、泡沫細胞的形成、巨噬細胞和泡沫細胞的炎癥放大作用、平滑肌細胞的增殖遷移、纖維帽基質的合成與降解等。如miRNA-221和miRNA-222的過表達會減少人動脈血管內皮細胞中的氮氧化物合酶，且降低其活性，從而造成細胞功能障礙，而miRNA-126的低表達和miRNA-125b的過表達則會上調內皮細胞炎癥反應性蛋白的分泌[3]；miRNA-29在維持動脈結構完整性方面發揮的重要作用得益于其作用于彈性蛋白合成過程[4]；miRNA-147可負性調節小鼠巨噬細胞炎癥介質的過度釋放[5]；miR-126在血管內皮細胞中表達增高，具有調節內皮細胞功能和白細胞聚集的作用[6]。由此可見，miRNAmiRNA在血管內皮功能異常、炎癥、細胞凋亡、新生血管形成、動脈粥樣硬化和新生內膜增生或再狹窄等病理生理過程中發揮重要作用，參與了血管內皮細胞功能調節、巨噬細胞激活及細胞因子釋放等過程[7]。

3 微小RNA與內皮功能障礙

動脈粥樣硬化是高血脂誘導的動脈壁的慢性炎癥性疾病，主要發生在內皮功能異常致血液層流改變的部位，其早期病變主要涉及內皮功能改變、內皮下脂質沉積以及單核細胞和淋巴細胞的招募與聚集，內皮功能損害是AS發病的首要和最早環節。研究表明miRNA在調節內皮炎癥信號通路中發揮著重要作用，血流狀態的改變調控著內皮細胞中miRNA的表達，如miRNA-126調控了TNF-α刺激所產生的VCAM-1粘附至內皮細胞，當減少了miRNA-126的表達后，VCAM-1出現過表達，使得白細胞更多地粘附在血管內皮上；TNF-α誘導表達的miR-31和miR-17-3P還能夠抑制TNF-α誘導的ICAM-1和E-selection的表達。

4 miRNA與血管生成

早在200多年前，先行的醫者通過尸檢就已發現了AS患者的動脈斑塊中存在新生血管，血管生成在AS動脈斑塊的發展過程中與局部新生血管和斑塊穩定性密切相關，新生血管通過斑塊內脂質的堆積、炎癥細胞的滲漏使得基質降解而促進斑塊脂池的增大，最終斑塊破裂，引發嚴重的心血管事件。現已有研究證實miRNA參與調控血管生成，miRNA-221/miRNA-222通過是直接減弱細胞生存、遷移和內皮管道響應干細胞因子調控新生血管再生；miRNA-126可以通過增強VEGF和FGF的表達及抑制Spred-1的表達而起到了促進血管生成及維持血管完整性的作用。

5 討 論

miRNA在冠心病發生發展中發揮著重要作用，目前關于冠心病的miRNA研究尚處于探索階段，隨著研究領域的進一步拓展與發掘，將會加深對冠心病病理生理過程的認識，對科學指導冠心病的臨床診斷模式、新型治療方法、預后及預防等方面具有很大潛力。

參考文獻

[1] Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis：a perspective for the 1990s[J].Nature April，1993，362（6423）：801-901.

[2] Finn AV，Nakano M，Narula J，Kolodgie FD，Virmani R. Concept of vulnerable/unstable plaque[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，201，30（7）：1282-192.

[3] Rippe C，Blimline M，Magerko KA，et al.MicroRNA changes in human arterial endothelial cells with senescence：relation to apoptosis，eNOS and inflammation[J].Exp Gerontol，2012，47（1）：45-51.

[4] Boon RA，Seeger T，Heydt S，et al.MicroRNA-29 in aortic dilation：implications for aneurysm formation[J].Circ Res，2011，109（10）：1115-1119.

[5] Liu G，Friggeri A，Yang Y，et al.miR-147，a microRNA that is induced upon Toll-like receptor stimulation，regulates murine maerophage inflammatory responses[J].Proc Natl Aead Sci U S A，2009，106（37）：15819-15824.

[6] Fish JE，Santoro MM，Morton SU，et al.miR-1 26 regulates angiogenic signaling and vascular integrity[J].Dev Cell，2008，15（2）：272-284.

[7] 馬 蘭，張基昌，崔 燕，等.Micrornas 與冠心病發生發展關系的研究進展[J].中國實驗診斷學，2013，17（7）：1354-1357.

本文編輯：吳宏艷endprint