阿基米德和連續性生產

文/ Torsten Heitmann，Andreas Wilk

阿基米德和連續性生產

文/ Torsten Heitmann，Andreas Wilk

阿基米德螺桿式反應器可以在沒有反向混合的連續性流程工藝技術中調整結晶停留時間圖片來源：?hypnocreative,?Eisenhans/Fotolia.com;[M]G?tzelHorn

平穩而連續的結晶，并且不出現逆向結晶——藥物活性成分和特種化學品的連續性生產有著自身特殊的魅力，但是怎樣才能避免返混現象？怎樣設置最佳的結晶停留時間？新的結晶反應器技術方案很好地回答了這些問題。

連續性流程工藝技術投資費用低、占地面積小且具有長時間的高生產能力。雖然美國的FDA和歐洲的監管部門都明確支持連續性的流程工藝技術方法，但在制藥企業中連續性的藥品生產還比較少。對連續性生產過程中返混現象的擔憂，以及對其影響產品質量的擔憂，使許多決策者對連續性生產感到恐懼。再加上長期以來一直沒有適合于連續性生產的最佳控制停留時間和避免返混的儀器設備，使得連續性生產無法繼續。現在，Rorea公司開發出了能夠避免返混的設備。

保障產品質量

許多批次性、分階段性的流程工藝生產過程都有一個最佳的反應持續時間。過長的反應時間常常會導致產品質量下降，也影響了流程工藝設備的利用率。例如：晶體在規定的時間窗口內生長到一定大小的過程、大分子聚合物的聚合過程或者是希望副反應更少的反應過程，這些反應過程的時間都不能過長。這些流程工藝過程不適合采用連續性流程工藝技術，因為今天使用的連續性反應釜或多或少需要一定的停留時間。

現在有了一種新型解決方案——阿基米德螺桿式結晶器/反應器，簡稱ASKR。這種圓柱形的反應器按照阿基米德原理把體積很小的物質從一端螺旋式地推送到另一端。阿基米德螺桿工作時每一節都是一個容積很小的封閉空間，從而形成了一個個有著很小容積、間歇性工作的反應器。這樣，ASKR就把間歇性反應器的優點和連續性生產過程的優點結合到一起。

因為ASKR中的混合攪拌始終是翻轉攪拌，沉積物和沉淀下來的晶體不斷地被重新攪散，螺桿齒形傳遞的能力是非常均勻和平穩的，大多數情況下都可以省略使用其他輔助裝置。

另外，在蛋白質結晶過程中，更好地均勻混合也能在相同的反應時間內把產能提高一倍。反過來說，也就是可以在生產能力幾乎完全相同的情況下明顯地縮短停留時間。當然，縮短多少時間還是要取決于達姆科勒數的。

連續結晶

阿基米德螺桿式結晶器/反應器由水平旋轉的圓柱體和內部阿基米德螺旋板組成。螺旋板的內部是空心的，圓柱體的兩端由隨軸旋轉的端蓋密封和支撐。裝料口側的端蓋中央有一個可以打開的圓形開口，通過這一開口可以將液體反應混合物或者過飽和結晶溶液倒入到結晶器或反應器的第一段內。

在圓柱體和阿基米德螺旋板的緩慢轉動中，液體介質緩慢地從裝料側輸送到輸出側移動。在距離旋轉圓柱體輸出側端蓋前不遠的位置處有一個卸料孔，完成反應的介質或者結晶懸浮液經卸料孔流到接料漏斗中去。整個輸出端采用了防止滴漏的技術措施，在必要時可以設計制造成氣密或者真空的裝置。

同樣，利用這一設備也可以實現連續性的種晶，或者通過改變酸堿度pH值或溫度控制結晶開始。此外，也能夠安裝洗滌噴槍、定量控制裝置和探測器等裝置。

在工作條件穩定的連續性生產過程中，常常要建立一個所謂的“固定點”，也就是在很短時間內達到固定濃度分布的時間點。通過改變環境條件可以調整時間與濃度分布的關系，或者在裝料側和卸料側“反復地運動”，保留在反應器內。

同樣，利用ASKR也可以穩定地實現間歇性分階段生產過程的“受控”。除此以外還能夠穩定某些“超控制”的工藝過程，以保證生產運行的安全可靠性。

圖中藍線和黃線圍成的灰色面積表示的是長度為1 m的DN 1200型ASKR阿基米德螺桿式結晶器/反應器的適用范圍，當ASKR的長度尺寸增加時，停留時間也成比例延長

前期基礎工作

為比較分階段的生產過程和連續生產過程的投資成本，利用從大腸桿菌純化重組胰島素的流程工藝進行了對比試驗。這是一個分為5個階段的階段性流程工藝技術方法：酶化、過程1、過程2、純化和最終成品。

在酶化階段首先是對基因改造的埃希氏大腸桿菌進行培養，然后在一系列的酶化罐中生長繁殖，然后利用離心濃縮并破壞這些細菌。下一階段將按照正確的自然空間結構的蛋白質折疊融合蛋白質。

在隨后的純化過程中，蛋白質被純化、濃縮。粗糙的中間反應物將在色譜法中分兩步純化，然后開始高純度結晶并離心濃縮。最后是溶解高純度的胰島素晶體、結晶和冷凍干燥。2000年時整套設備的投資大約為1.5億歐元。

在比較方案中，只考慮上述過程中的純化和結晶過程就可以了。這時，除了常規的真空裝置之外還需要傳熱裝置、泵和離心機或者是真空過濾器。連續性的ASKR系統采用的是反應器和一個前置攪拌罐，能夠把設備體積減少到1 m3之內。離心機的規格型號也可以選用每小時小于0.5 m3的小型號離心機，所需的其他儀器設備保持不變。

當使用的攪拌設備為一臺帶有攪拌器的攪拌釜時，連續性工藝技術所用設備可以減少投資20%。純化另一步驟中反應設備的成本不變，利用流動式的管式反應器同樣也能節約這樣的投資費用。連續性工藝過程的監控設備的成本完全可以由節約廠房的建造費用和減少通風換氣的場地面積抵消。

本文作者供職于Rorea公司。