DCE-MRI定量參數(shù)對前列腺癌內(nèi)分泌治療的療效評價

顧偉光， 趙文露， 楊毅， 沈鈞康， 錢林清，武江芬

·腹部影像學(xué)·

DCE-MRI定量參數(shù)對前列腺癌內(nèi)分泌治療的療效評價

顧偉光， 趙文露， 楊毅， 沈鈞康， 錢林清，武江芬

目的回顧性分析前列腺癌(PCa)內(nèi)分泌治療前后DCE-MRI定量參數(shù)的變化，探討DCE-MRI定量參數(shù)作為分析指標(biāo)在用于PCa內(nèi)分泌治療后療效監(jiān)測的價值。方法收集經(jīng)病理學(xué)證實的33例PCa患者的臨床和影像資料。測量定量參數(shù)：轉(zhuǎn)運常數(shù)(Ktrans)、血管外細(xì)胞外間隙體積百分?jǐn)?shù)(Ve)和速率常數(shù)(Kep)在內(nèi)分泌治療前后癌區(qū)的各參數(shù)值和血清PSA水平，對前后間參數(shù)變化的差異作統(tǒng)計學(xué)分析，并探討DCE-MRI定量參數(shù)變化與PSA值變化之間的相關(guān)性。結(jié)果治療前癌區(qū)的Ktrans(3.2502±1.46)×10-3min-1、Kep(2.3341±1.59)×10-3min-1、Ve 1.1.7475±0.87、PSA (59.9054±37.15)μg/L，治療后癌區(qū)的Ktrans(2.1873±1.19)×10-3min-1、Kep(1.0325±0.68)×10-3min-1、Ve 2.0512±0.75、PSA (2.4831±3.93)μg/L；，其中癌區(qū)Ktrans、Kep值、PSA值在治療前后間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)，而Ve在治療前后間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示癌區(qū)治療前后DCE-MRI的參數(shù)變化與PSA值變化無相關(guān)性(Pgt;0.05)。結(jié)論DCE-MRI的定量參數(shù)Ktrans、Kep在PCa內(nèi)分泌治療后發(fā)生變化，可用于臨床PCa內(nèi)分泌治療的療效監(jiān)測，可作為臨床PCa療效檢測指標(biāo)PSA的補充。

前列腺腫瘤； 擴散加權(quán)成像； 磁共振成像； 動態(tài)增強； 內(nèi)分泌治療

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。PCa內(nèi)分泌治療后的療效評估監(jiān)測尤為重要。PSA是療效判斷的重要指標(biāo)，但不是特異性標(biāo)記物 ，且不能完全反映治療后腫瘤組織學(xué)和生物學(xué)變化[1]。因此，在PCa患者長期隨訪中，PSA需聯(lián)合其他檢查，以提高對腫瘤的監(jiān)測效能。動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)檢查反映的是腫瘤的血管特征。本研究的目的是通過回顧性分析前列腺癌在內(nèi)分泌治療前后DCE-MRI定量參數(shù)的變化及其與PSA值變化的相關(guān)性，評價DCE-MRI定量參數(shù)對PCa內(nèi)分泌治療療效監(jiān)測與評估的價值。

材料與方法

1.病例資料

搜集2010年5月-2015年2月蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院的PCa患者的病例資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：病例經(jīng)穿刺活檢病理證實為PCa；僅用內(nèi)分泌進行治療，并經(jīng)臨床確認(rèn)治療有效；治療前后均行常規(guī)MRI檢查和PSA檢測，且兩種檢查時間間隔不超過4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床治療無效；缺乏前后完整PSA監(jiān)測數(shù)據(jù)，兩種檢查間隔時間大于4周。最終入組33例患者，年齡57～86歲，平均72歲。臨床癥狀：血尿28例，關(guān)節(jié)疼痛11例，尿頻、尿急30例，無明顯不適3例。

2.臨床內(nèi)分泌治療方法及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

前列腺癌內(nèi)分泌治療方法主要為抗雄激素治療，包括雄激素受體拮抗劑和/或促性腺激素釋放激素類似物，以達到血清睪酮去勢水平標(biāo)準(zhǔn)的治療。入組的33例PCa患者均選擇內(nèi)分泌抗雄激素治療，治療藥物包括：①抑那通(Enantone)，3.75 mg皮下注射，每28天注射一次，終身注射治療；②氟他胺(Flutamide)：口服片劑，250 mg/次，3次/天。藥物治療的副作用有性欲減退、陽痿、乳腺發(fā)育女性化、睪丸萎縮、惡心嘔吐、發(fā)熱潮紅、肝功能損傷等。抗雄激素治療后復(fù)發(fā)者同時加用抗腫瘤藥物多西他賽和強的松進行治療。

根據(jù)中國泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)，臨床常用PCa內(nèi)分泌治療的療效評價標(biāo)準(zhǔn)：①治療后血清PSA存在不同程度的下降，提示治療有效；②B超、CT或MRI提示前列腺體積縮小或無增大；核素骨掃描提示轉(zhuǎn)移灶縮小，或核素濃聚程度降低，提示病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；③臨床癥狀改善，提示治療有效。反之判定PCa復(fù)發(fā)進展，應(yīng)該具備以下條件：①血清睪酮水平達去勢程度(lt;1.7 nmol/L)；②間隔1周，連續(xù)三次PSA值上升，較治療后的最低值升高gt;50%的視為去勢抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer，CRPC)，即生化復(fù)發(fā)。

3.血清PSA值檢測方法

采用Bayer ACS180 PLUS全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀雙抗體夾心磁微粒化學(xué)發(fā)光法進行檢測。

4.MRI檢查

采用Philips intera achieva 1.5T雙梯度超導(dǎo)型全身MR成像系統(tǒng)，敏感度編碼心臟陣列線圈(SENSE)為接收線圈。檢查前一天腸道準(zhǔn)備，防止直腸內(nèi)氣體對MRI成像產(chǎn)生影響。行MRI檢查前囑患者排空膀胱，以降低尿液流動的影響和磁敏感效應(yīng)對檢查的干擾。T1WI/T2WI掃描參數(shù)：前列腺橫軸面、矢狀面和冠狀面TSE-T2WI，掃描范圍包括整個前列腺和精囊。盆腔大范圍橫軸面T1WI、橫軸面抑脂T2WI-SPAIR，從髂血管分叉掃描至盆底。DCE-MRI掃描參數(shù)：采用3D-T1FFE-WATS序列進行檢查，定位與橫軸面T2WI保持一致，掃描參數(shù)：TR 9.9 ms，TE 5.0 ms，層厚5.2 mm，層間距-2.6 mm，NSA1次，視野400 mm×400 mm，矩陣224×256，掃描范圍包括整個前列腺。采用Ulrich高壓注射器進行靜脈團注對比劑馬根維顯(0.2 mmol/kg，注射流率2.5 mL/s，對比劑注入前、后分別注入20 mL生理鹽水。總掃描時間4～5 min，每期掃描時間10～12 s)。

5.數(shù)據(jù)采集及圖像分析

入組病例MRI資料均采用血流動力學(xué)定量分析軟件Omni Kinetics進行后處理，計算出定量參數(shù)，各參數(shù)值均為系統(tǒng)軟件自動測出：①Ktrans(轉(zhuǎn)運常數(shù))，代表單位時間內(nèi)每單位體積組織中從血液進入EES的對比劑量，由單位體積的血液流量、管壁滲透性及毛細(xì)血管的表面積決定，單位為min-1。②Ve(血管外細(xì)胞外間隙體積百分?jǐn)?shù))，代表單位體積組織內(nèi)EES的體積，取值0～1。③Kep(速率常數(shù))：代表單位時間內(nèi)由EES進入血管的對比劑量，單位為min-1。由兩名從事臨床前列腺MRI診斷的醫(yī)師進行分析，在前列腺橫軸面顯示病灶的最大層面觀察病灶T2WI、DWI及DCE-MRI信號特點，結(jié)合病理穿刺的部位，參照H?tker等[2]的方法選擇興趣區(qū)(ROI)。在DCE-MRI圖像上繪制ROIs，盡量避開壞死區(qū)域、囊變、出血、鈣化、尿道、膀胱、精囊腺、血管神經(jīng)束等結(jié)構(gòu)，ROIs面積視病灶的大小而定。在治療后2～29個月(平均8.5個月)用同樣方法測量癌區(qū)的定量參數(shù)，病灶盡量選擇在同一層面。本研究搜集癌區(qū)定量參數(shù)33個。

6.統(tǒng)計分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行資料錄入分析，所有計量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差進行描述。PCa癌區(qū)內(nèi)分泌治療前后DCE-MRI各參數(shù)變化的比較采用配對樣本t檢驗，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對治療前后癌區(qū)定量參數(shù)變化與PSA變化的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性檢驗。

結(jié)果

1.PCa治療前后MRI表現(xiàn)

PCa內(nèi)分泌治療前癌灶T2WI均呈低信號改變，33例PCa病灶增強后均有不同程度強化，表現(xiàn)為早期明顯強化(圖1)。治療有效患者的定量參數(shù)偽彩圖顯示滲透性減低(圖2)。

2.癌區(qū)治療前后DCE-MRI參數(shù)變化

前列腺癌區(qū)的Ktrans值、Kep值在治療后較治療前減低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)；而Ve在治療后較治療前增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。PSA值治療后較治療前減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.0001)，見表1。Spearman相關(guān)性分析顯示，治療前后定量參數(shù)變化與PSA值變化間無相關(guān)性(Pgt;0.05)，見表2。

表1 癌區(qū)治療前后DCE-MRI參數(shù)變化的統(tǒng)計學(xué)分析

圖1 男，82歲，前列腺腺癌，治療前血清總PSA值13.3ug/L。a)動態(tài)增強示中央腺體右側(cè)癌區(qū)呈明顯強化； b) Ktrans圖，測量定量參數(shù)Ktrans為2.877×10-3min-1； c) Kep圖，測量定量參數(shù)Kep為4.914×10-3min-1； d) Ve圖，測量Ve為0.590。圖2 男，82歲，前列腺腺癌，治療后血清總PSA值4.65ug/L。治療后癌區(qū)的滲透性較前減低。a) 動態(tài)增強示中央腺體右側(cè)癌區(qū)強化程度較治療前減低； b) Ktrans圖，測量定量參數(shù)Ktrans為2.069×10-3min-1，較治療前減低； c) Kep圖，測量定量參數(shù)Kep為1.493×10-3min-1，較治療前減低； d) Ve圖，測量Ve為1.667，較治療前增高。

參數(shù)斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)校正P值Ktrans(min-1)和PSA-0．2160．228Kep(min-1)和PSA0．0580．749Ve和PSA-0．1850．303

討論

1.PSA在PCa內(nèi)分泌治療療效評價中的作用

PCa的內(nèi)分泌治療主要是通過降低體內(nèi)雄激素水平和抑制雄激素的作用，從而達到抑制PCa細(xì)胞生長，致使癌細(xì)胞凋亡的目的。PSA是由前列腺腺泡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，仍是療效評估的重要臨床指標(biāo)。但是Small等[1]研究顯示PSA測定不能完全評估PCa經(jīng)過激素替代治療或放療后的療效。PSA并不是PCa的特異性標(biāo)記物，約20%PCa患者在腫瘤發(fā)生臨床進展時，檢測出的PSA水平在正常范圍內(nèi)[3]。雖然PSA在PCa的診斷、復(fù)發(fā)評估及療效監(jiān)測方面有重要意義，但僅靠PSA監(jiān)測評估PCa療效存在一定的局限性和片面性。

2.PCa內(nèi)分泌治療前后DCE-MRI定量參數(shù)分析

PCa的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移均依賴于腫瘤血管形成，腫瘤的微血管在形態(tài)上主要表現(xiàn)為：血管粗細(xì)不均、扭曲、不規(guī)則分布及廣泛吻合的血管網(wǎng)形成；毛細(xì)血管壁肌層和基底膜缺乏不完整、內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙增大，導(dǎo)致了PCa腫瘤血管的通透性增加。DCE-MRI定量參數(shù)用于評價腫瘤生理特性，是以腫瘤內(nèi)微血管密度(MVD)及血管通透性變化為基礎(chǔ)，利用藥物動力學(xué)模型進行數(shù)學(xué)分析得出灌注參數(shù)，從微血管密度變化及血管通透性方面評價PCa組織的血流灌注特征[4]，如：Ktrans、Ve、Kep等，有文獻[5-6]研究顯示腫瘤組織DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep、Ve值高于前列腺非癌區(qū)。本研究治療后癌區(qū)的定量參數(shù)Ktrans從治療前的(3.2502±1.46)min-1降至(2.1873±1.19)min-1，Kep值從治療前的(2.3341±1.59)min-1降至(1.0325±0.68)min-1， Ktrans和Kep在治療前后差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002、0.000)；而Ve差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.136)。文獻研究[2,7]顯示治療前后癌區(qū)的Ktrans值顯著降低，前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

內(nèi)分泌治療后，PCa瘤體內(nèi)微血管生成受到抑制，引起血管收縮、毛細(xì)血管變性和內(nèi)皮細(xì)胞死亡，加深了PCa細(xì)胞的缺氧程度，導(dǎo)致Ktrans值降低。Barrett等[7]研究顯示PCa經(jīng)過ADT治療前后定量參數(shù)Kep的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)，顯示可用Kep預(yù)測治療反應(yīng)。同樣Zwick等[8]的研究結(jié)果顯示Ktrans和Kep在抗腫瘤血管生成的療效評價方面有較高的應(yīng)用潛能。PCa細(xì)胞學(xué)和動物模型研究表明[9]，抗雄激素治療后，體內(nèi)雄激素水平的降低可引起血管內(nèi)皮生長因子的下降，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡、腫瘤血管退化，同時有效的抗雄激素治療還可以降低PCa組織的血流量和氧合作用[10]，使腫瘤乏氧程度加重，在細(xì)胞水平使細(xì)胞核收縮、細(xì)胞空泡形成，細(xì)胞凋亡和壞死[11]，從而起到有效的抗腫瘤血管生成作用。因此，基于DCE-MRI的技術(shù)原理，DCE-MRI參數(shù)可以用于反映PCa內(nèi)分泌治療后的抗腫瘤血管效應(yīng)。目前關(guān)于Ve在PCa內(nèi)分泌治療的療效評價方面的研究報告較少，Huang等[12]研究顯示PCa內(nèi)分泌治療后腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死、崩解，導(dǎo)致癌組織微環(huán)境中細(xì)胞外間隙增加，引起癌灶的Ve值增大，本研究結(jié)果顯示PCa內(nèi)分泌治療后雖然Ve值均有增加，但是治療前后間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前Ve在腫瘤療效評價中的價值存在較大爭論，汪曉紅等[13]認(rèn)為Ve值在乳腺癌療效評估中價值不大，由于治療過程中腫瘤周圍出現(xiàn)不同程度水腫導(dǎo)致Ve值變化不穩(wěn)定。

3.PCa內(nèi)分泌治療后DCE-MRI的參數(shù)變化與PSA值變化的相關(guān)性

DCE-MRI是反映腫瘤血管生成的替代性生物學(xué)標(biāo)志物，相對于PSA可以提供更豐富的有價值的信息。Padhani等[10]研究發(fā)現(xiàn)PCa患者經(jīng)治療后Ktrans值的減低與PSA減低趨勢呈正相關(guān)，而與體積的變化呈弱相關(guān)。Barrett等[7]研究顯示PCa經(jīng)ADT治療后DCE-MRI參數(shù)隨著PSA的變化而發(fā)生相應(yīng)的變化，Kep與PSA具有顯著相關(guān)性，顯示用Kep預(yù)測ADT的治療反應(yīng)具有可行性。本研究對DCE-MRI參數(shù)變化與PSA變化間進行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者間無相關(guān)性(Pgt;0.05)，分析原因可能與以下因素有關(guān)：本研究的樣本量不足； 測量時人為主觀因素的影響導(dǎo)致數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性產(chǎn)生的偏差。

4.不足和展望

首先，本研究的樣本量有限，尤其是符合入組條件的DCE-MRI檢測的PCa僅33例，無法進行分類研究，如根據(jù)腫瘤Gleason評分進行分類等；其次，本研究是回顧性研究，沒有考慮到MRI檢查方案及其參數(shù)對研究的影響，對研究結(jié)果可能產(chǎn)生偏差。因此本研究結(jié)果需要進一步深入研究來驗證，在今后的工作中將完善研究方案，進行前瞻性研究，積累病例增加樣本量，以MRI引導(dǎo)/定位下的穿刺活檢病理為參考標(biāo)準(zhǔn)，以提高研究可信度。

本研究結(jié)果表明，DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans和Kep值可作為PCa內(nèi)分泌治療后療效監(jiān)測的指標(biāo)，可以作為臨床PCa療效檢測指標(biāo)PSA的補充，具有潛在的臨床應(yīng)用價值；而Ve值在PCa療效評估中的作用還有待進一步研究。

[1] Small EJ，Roach M.Prostate-specific antigen in prostate cancer:a case study in the development of a tumor marker to monitor recurrence and assess response[J].Semin Oncol，2002，29(3):264-273.

[2] H?tker AM，Mazaheri Y，Zheng J，et al.Prostate Cancer:assessing the effects of androgen-deprivation therapy using quantitative diffusion-weighted and dynamic contrast-enhanced MRI[J].Eur Radiol，2015,25(9):2665-2672.

[3] Kwak C，Jeong SJ，Park MS，et al.Prognostic significance of the nadir prostate specific antigen level after hormone therapy for prostate cancer[J].J Urol，2002，168(3):995-1000.

[4] O'Connor JP，Jackson A，Parker GJ，et al.DCE-MRI biomarkers in the clinical evaluation of antiangiogenic and vascular disrupting agents[J].Br J Cancer，2007，96(2):189-195.

[5] 景國東，汪劍，陳錄廣，等.3.0T動態(tài)增強MRI在前列腺癌診斷中的價值[J].放射學(xué)實踐，2014，29(5):482-486.

[6] 劉會佳，趙娓娓，任芳，等.3.0T動態(tài)增強磁共振對前列腺癌的定量分析研究[J].放射學(xué)實踐，2014，29(5):477-481.

[7] Barrett T，Gill AB，Kataoka MY，et al.DCE and DW MRI in monitoring response to androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer:a feasibility study[J].Magn Reson Med，2012，67(3):778-785.

[8] Zwick S，Strecker R，Kiselev V，et al.Assessment of vascular remodeling under antiangiogenic therapy using DCE-MRI and vessel size imaging[J].J Magn Reson Imaging，2009，29(5):1125-1133.

[9] Jain RK，Safabakhsh N，Sckell A，et al.Endothelial cell death,angiogenesis,and microvascular function after castration in an androgen-dependent tumor:role of vascular endothelial growth factor[J].Proc Natl Acad Sci，1998，95(18):10820-10825.

[10] Padhani AR，MacVicar AD，Gapinski CJ，et al.Effects of androgen deprivation on prostatic morphology and vascular permeability evaluated with mr imaging[J].Radiology，2001，218(2):365-374.

[12] Huang B，Wong CS，Whitcher B，et al.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for characterising nasopharyngeal carcinoma:comparison of semiquantitative and quantitative parameters and correlation with tumour stage[J].Eur Radiol，2013，23(6):1495-1502.

[13] 汪曉紅，李瑞敏，彭衛(wèi)軍.磁共振功能成像在乳腺癌新輔助化療早期療效評價中的應(yīng)用[J].磁共振成像，2011，3(2):172-176.

TheevaluationofDCE-MRIquantitativeparametersontheefficacyofendocrinetherapyinprostatecancer

GU Wei-guang,ZHAO Wen-lu,YANG Yi,et al.

Department of Radiology,Suzhou Wuzhong People's Hospital，Jiangsu 215004,China

Objective:The quantitative parameters of DCE-MRI before and after endocrine therapy were retrospectively analyzed,aiming to evaluate the value of these parameters considered as an index of analysis to monitor the endocrine therapy effect to prostate cancer (PCa),and to explore the correlation between the parameters with serum PSA level.MethodsThe clinical and imaging data of 33 patients with pathologically confirmed PCa were collected.The parameters such as Ktrans,Ve and Kep and the serum PSA level were measured and obtained before and after endocrine therapy.The difference between the parameters before and after was analyzed for statistical analysis.ResultsBefore treatment,Ktrans value in the cancer area was (3.2502±1.46)×10-3min-1,Kep=(2.3341±1.59)×10-3min-1,and Ve=1.1.7475±0.87.PSA was (59.9054±37.15)μg/L.After treatment,Ktrans=(2.1873±1.19)×10-3min-1,Kep=(1.0325±0.68)×10-3min-1,Ve=2.0512±0.75,PSA=(2.4831±3.93)μg/L;The difference of Ktrans,Kep and PSA was statistically significant (Plt;0.05),but the difference of Ve had no significant statistical difference (Pgt;0.05).Spearman correlation analysis showed that there was no significant correlation between DCE-MRI parameters and PSA values before and after treatment (Pgt;0.05).ConclusionThe changes of quantitative parameters of DCE-MRI Ktrans,Kep in PCa after endocrine therapycan be used as a clinical index and supplement to serum PSA level for evaluating clinical endocrine therapy efficacy in prostate carcinoma for efficacy evaluation.

Prostate neoplasms; Diffusion weighted imaging; Magnetic resonance imaging; Dynamic enhancement; Endocrine therapy

215128 江蘇，蘇州市吳中人民醫(yī)院(顧偉光、錢林清)；215004 江蘇，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院(趙文露、楊毅、沈鈞康)；211100 南京，通用電氣醫(yī)療集團(武江芬)(武江芬)

顧偉光(1981-)，男，江蘇鹽城人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事泌尿系統(tǒng)影像診斷工作。

蘇州市科技局科技發(fā)展計劃項目(SYS201475)

趙文露，E-mail：15599016119@163.com

R445.2； R737.25

A

1000-0313(2017)11-1187-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.11.019

2017-01-16)