依托泊苷聯(lián)合順鉑對(duì)完全切除性肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)后的療效觀察

賀外信 辛田田 杜玲玲

依托泊苷聯(lián)合順鉑對(duì)完全切除性肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)后的療效觀察

賀外信1辛田田1杜玲玲2

目的探究依托泊苷聯(lián)合順鉑對(duì)完全切除性肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)后的近期療效、遠(yuǎn)期生存及毒副反應(yīng)。方法前瞻性分析收集肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌SCLC和LCNEC受試者共44例，給予依托泊苷(VP-16)100 mg/m2，第1-3天；順鉑 25 mg/m2，第1-3天，21天為一個(gè)周期。至少完成3個(gè)周期的化療以后評(píng)估療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果有效率RR 61%，疾病控制率DCR為 89%，其中LCNEC達(dá)92%，SCLC有83%(Pgt;0.05)。3年生存率達(dá)到82%，3年內(nèi)無進(jìn)展生存期(RFS)75%。主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，其中LCNEC血小板減少率，惡心嘔吐及肝腎功能損害的發(fā)生率略高于SCLC。結(jié)論依托泊苷聯(lián)合順鉑的化療輔助方案對(duì)完全切除性肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療在可接受的毒性范圍內(nèi)，且具有可行性。

依托泊苷；順鉑；小細(xì)胞肺癌；大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；輔助化療

臨床上，肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌可分為低級(jí)別的典型類癌(typical carcinoid，TC)、中等級(jí)別的不典型類癌(atypical carcinoid，AC)，以及兩種高級(jí)別(低分化)腫瘤：大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)和小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)，其中SCLC最為常見，約占20%，其次為LCNEC，約占3%。SCLC和LCNEC在男性吸煙者中高發(fā)，細(xì)胞有絲分裂率高，可表達(dá)多種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞標(biāo)記物，存在基因突變，惡性度高，預(yù)后差[1]。臨床上SCLC和LCNEC具有類似的生物侵襲性，從大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，兩者的生存曲線隨時(shí)間的進(jìn)展而逐步重疊，生存率遠(yuǎn)低于其他類型的非小細(xì)胞肺癌[2]，此中 LCNEC的5年生存率有40.3%，SCLC有35.7%[3]。

越來越多的后期臨床試驗(yàn)證明，以“鉑類+依托泊苷”為基礎(chǔ)的聯(lián)合輔助化療對(duì)疾病的治療及預(yù)后起到了至關(guān)重要的效果。基于此，考慮到肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的重要兩大癌種類型的治療現(xiàn)狀，依據(jù)臨床中依托泊苷聯(lián)合順鉑這一經(jīng)典化療方案，我們前瞻性的分析評(píng)估了完全切除性肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的術(shù)后療效。

資料與方法

一、臨床資料

我院收集的44例經(jīng)臨床表現(xiàn)，胸部CT檢查，皮肺穿刺，細(xì)胞學(xué)或者組織病理學(xué)檢查確診的SCLC和LCNEC受試者，且接受了完全切除性手術(shù)，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18-75歲之間；術(shù)后4-10周內(nèi)可接受化療；所有受試者全身體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分(WHO ECOG PS)在0-1；初治，沒有接受過其他放療和化療；無主要器官功能受損(總膽紅素≤1.5 mg/dL，AST、ALTlt;100 IU/L，血紅蛋白≥9.5 g/dL，血小板≥100,000/mm3，血清肌酐≤1.5 mg/dL，白細(xì)胞≥4000/mm3，室內(nèi)空氣PaO2≥70 torr)；受試者對(duì)接受的治療和隨訪具有良好的依從性，并簽署了知情同意書。

二、治療方案

用藥方案：依托泊苷(VP-16)溶解至250 mL生理鹽水中，濃度100 mg/m2，第1-3天，中靜脈滴注；順鉑亦溶解至250 mL生理鹽水中，濃度25 mg/m2，第1-3天，中靜脈滴注。21天為一個(gè)周期，滴注時(shí)輔以常規(guī)的止吐、護(hù)胃、水化以及利尿治療手段。每個(gè)周期都進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、肝功能及腎功能的檢查和記錄，并詳細(xì)觀察化療前后受試者有無骨髓抑制、惡心或嘔吐等不良副作用；治療周期內(nèi)若出現(xiàn)不良反應(yīng)過重(≥Ⅳ度)或受試者不能耐受者減20%劑量，若出現(xiàn)過多劑量調(diào)整，則剔除統(tǒng)計(jì)。

三、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療開始前1周之內(nèi)完成基線評(píng)估(包括受試者疾病史采集，胸部CT掃描，腹部CT掃描或B超，頭部CT或MRI，骨掃描，肝腎功能等)。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1 版分為：完全緩解(complete response，CR)：目標(biāo)病灶消失；部分緩解(partial response，PR)：病灶基線長徑總和縮小gt;30%；穩(wěn)定(stable disease，SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá) PR 或者有增加但未達(dá) PD；進(jìn)展(progress disease，PD)：基線病灶長徑總和增加 gt; 20%或者出現(xiàn)新病灶。評(píng)價(jià)為CR、PR及SD的受試者需在4周后以CT進(jìn)行復(fù)查確認(rèn)；近期療效評(píng)價(jià)通過客觀有效率(response rate，RR)評(píng)價(jià)，RR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)%，疾病控制率(disease control rate，DCR)，DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)%，不良反應(yīng)按照NCI分度標(biāo)準(zhǔn)3.0版進(jìn)行分析，分為0-Ⅳ度。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

若受試者可接受至少3到4個(gè)依托泊苷聯(lián)合順鉑的治療周期，即可作為首要化療完成率判定指標(biāo)；3年無復(fù)發(fā)生存率，3年存活率和毒性反應(yīng)。獲得的數(shù)據(jù)通過 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)，定性資料采用百分?jǐn)?shù)(%)表示，以Pgt;0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 果

一、受試者信息

本研究的44個(gè)受試者的基礎(chǔ)信息，平均年齡在65歲，82%為男性；其中LCNEC受試者占59%，SCLC受試者占41%。(見表1)。

表1 受試者臨床基線特征

SCLC: Small cell lung carcinoma, LCNEC: Large cell neuroendocrine carcinoma. (overall,n=44)

二、治療依從性評(píng)價(jià)

治療依從性情況，其中接受4個(gè)EP的化療循環(huán)的受試者38人，占比達(dá)到82%，試驗(yàn)化療完成率達(dá)87%(90% confidence interval(CI); 71-90%)。有8例受試者不良反應(yīng)過重減少了劑量，只進(jìn)行了1-2個(gè)治療周期。(見表2)。

表2 受試者輔助化療依從性

三、療效及生存狀況

44例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 6例，PR 21例，SD 12例，PD 5例，有效率RR 61%，疾病控制率DCR為 89%，其中LCNEC達(dá)92%，SCLC達(dá)83%。RR 和DCR差異無顯著性(Pgt;0.05)。3年生存率達(dá)到82%，3年內(nèi)無進(jìn)展生存期(RFS)75%，(見表3、圖1、圖2)。

表3 受試者臨床療效情況

圖1 總生存率

圖2 無進(jìn)展生存(RFS)率

四、不良反應(yīng)

受試者均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白減少，其中LCNEC血小板減少率，惡心嘔吐及肝腎功能損害的發(fā)生率略高于SCLC，(見表4)。

表4 治療毒副作用情況

討 論

本研究療效觀察結(jié)果顯示，依托泊苷聯(lián)合順鉑的化療輔助方案對(duì)完全切除性肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療在可接受的毒性范圍內(nèi)且具有可行性。本研究是第一個(gè)前瞻性試驗(yàn)來評(píng)價(jià)術(shù)后的輔助化療，44例受試者均可評(píng)價(jià)療效，有效率RR 61%，疾病控制率DCR為 89%，3年內(nèi)無進(jìn)展生存期(RFS)75%，3年生存率達(dá)到82%。雖然針對(duì)完全切除性肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的輔助化療方案尚無定論和報(bào)道，但與單純的外科手術(shù)相比，進(jìn)行化療輔助更有助于生存率的提高。

最新的臨床大數(shù)據(jù)顯示，在所有化療方案中，依托泊苷聯(lián)合順鉑仍是被公認(rèn)的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。順鉑是第一代鉑類，是在臨床上最普及使用的抗癌藥物之一。它是一種鉑類金屬化合物，可與DNA結(jié)合成DDP-DNA復(fù)合物，進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等功能來抑制細(xì)胞的分裂，從而具有超強(qiáng)的廣譜抗癌的作用[4-5]。第三代鉑類洛鉑也被廣泛用于肺小細(xì)胞癌[6-7]，李等人發(fā)現(xiàn)洛鉑聯(lián)合依托泊苷治療廣泛期小細(xì)胞肺癌與順鉑聯(lián)合依托泊苷療效相當(dāng)[8]；曹等人[9]也發(fā)現(xiàn)在安全性方面洛鉑可能優(yōu)于順鉑。另外，在2002年，日本臨床腫瘤協(xié)作組(JCOG-9511)的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在初治廣泛期小細(xì)胞肺癌人群中，以伊立替康為主的聯(lián)合化療方案療效超過了EP方案，這也是近幾年首次發(fā)現(xiàn)比EP方案效果更好的聯(lián)合化療方案，此后伊立替康逐漸用于廣泛期小細(xì)胞肺癌治療[10-11]。2014年，Hirotsugu等人[12]針對(duì)完全切除性肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌做了以伊立替康和順鉑為化療聯(lián)合方案的前瞻性研究， 3年生存率達(dá)到81%，與我們的觀察結(jié)果相近，治療效果相當(dāng)。

臨床上對(duì)SCLC的輔助化療方案探究比較深入，但隨著組織學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步，特別是免疫組化技術(shù)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物標(biāo)記的發(fā)展，越來越多的肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤得以診斷并分型，也成為近年來肺部神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率不斷增高的原因之一[13]。但LCNEC發(fā)病率較低，很難進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致現(xiàn)階段尚未形成其輔助化療的治療標(biāo)準(zhǔn)[14]。臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，SCLC的化療標(biāo)準(zhǔn)方案也適用于LCNEC的輔助化療方案[15]。在完全切除性SCLC的患者中，首先會(huì)考慮用鉑類進(jìn)行輔助化療。

綜上所述，雖然已有眾多報(bào)道指出眾多輔助化療組合療效不同，甚至用洛鉑或者伊立替康有更好的耐受性，但作為經(jīng)典輔助化療方案，依托泊苷聯(lián)合順鉑輔助化療對(duì)SCLC的治療具有更好的效果，其中Iyoda等人依據(jù)SCLC患者的化療方案，對(duì)LCNEC患者也進(jìn)行了鉑類+依托泊苷的化療方案治療的前瞻性研究：與對(duì)照組的47.4%相比，實(shí)驗(yàn)組5年生存率達(dá)到88.9%[16]。綜合兩類肺癌的綜合臨床療效，依托泊苷聯(lián)合順鉑仍是最經(jīng)典的選擇，且對(duì)完全切除的低分化肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌有良好的治療效果，具有可行性，但目前大多為回顧性研究，針對(duì)的病例數(shù)目有限，一些不良反應(yīng)結(jié)果仍需更多的前瞻性研究驗(yàn)證。

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Clinicalobservationofetoposidecombinedwithcisplatinintreatmentofcompletelyresectedpoorlydifferentiatedneuroendocrinecarcinomas

HEWai-xing,XINTian-tian,DULing-ling
DepartmentofRespiratoryMedicine,Yan’anPeople’sHospital,Yan’an,Shaanxi716000,China

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect, long term survival and side effects of etoposide and cisplatin on completely resected poorly differentiated neuroendocrine carcinomas.Methods44 patients with SCLC or LCNEC were prospectively analyzed, who were treated by etoposide 100 mg/m2(d1-d3) and cisplatin 25 mg/m2(d1-d3), and 21 days as a cycle. Efficacy and toxicities were evaluated after 3 or more cycles.ResultsThe overall response rate were 61%, and the disease control rate were 75%, each LCNEC were 92% and SCLC were 83% (Pgt;0.05). The rate of overall survival at 3 years was estimated at 82% and the rate of RFS at 3 years was 75%. The main side effects were bone marrow suppression, and there were higher incidences of thrombocytopenia, nausea and vomiting, and liver and kidney impairment in LCNEC versus SCLC.ConclusionThe combination of etoposide and cisplatin as postoperative adjuvant chemotherapy is feasible and possibly efficacious for completely resected poorly differentiated (high grade) neuroendocrine carcinomas.

etoposide; cisplatin; SCLC; LCNEC; adjuvant chemotherapy

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.038

716000 陜西 延安，延安市人民醫(yī)院 1. 呼吸內(nèi)科 2. 急診醫(yī)學(xué)科

辛田田，E-mail:yananznfe@126.com

2017-05-11]