艾滋病并發(fā)耐藥結(jié)核性腦膜炎一例

葉新春 施伎蟬 吳正興 蔣賢高

·病例報(bào)告

艾滋病并發(fā)耐藥結(jié)核性腦膜炎一例

葉新春 施伎蟬 吳正興 蔣賢高

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS，又稱為“艾滋病”)患者由于機(jī)體免疫功能嚴(yán)重下降, 極易發(fā)生各種機(jī)會性感染, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染較為常見[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約10%～20%的AIDS住院患者以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[2]。大多數(shù)患者起病急，病情重，易誤診誤治[3]。現(xiàn)將我院2016年收治的1例AIDS并發(fā)耐藥結(jié)核性腦膜炎患者的診治過程總結(jié)如下。

臨床資料

患者，男，30歲。2016年6月，因“左頸部淋巴結(jié)腫大2個月”入院。因發(fā)熱伴左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，進(jìn)行外周血結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)檢測，結(jié)果“抗原A>20，抗原B>20”；當(dāng)時患者拒絕進(jìn)行胸部CT檢查，同意行左頸部淋巴結(jié)穿刺活檢。活檢組織病理檢查結(jié)果：大量上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞(圖1)。診斷“左頸部淋巴結(jié)結(jié)核”。給予“利福平膠囊0.6 g/次，每日早晨口服；異煙肼片300 mg/次，每日早晨口服；吡嗪酰胺片0.5 g/次，3次/d口服；乙胺丁醇片0.75 g/次, 每日早晨口服”，以此四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療2個月。2016年8月胸部CT檢查，提示“右肺上葉及下葉結(jié)核可能”(圖2,3)。于2016年8月5日住院治療，2016年8月17日浙江省溫州市疾病預(yù)防控制中心報(bào)告該患者HIV檢測陽性，確診為AIDS。檢查CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)42個/μl，給予口服替諾福韋二吡呋酯片300 mg(1次/d)+口服拉米夫定片0.3 g (1次/d)+口服依非韋倫片600 mg(每晚1次)，行抗病毒治療。出院后患者長期規(guī)則服用抗結(jié)核藥物和抗病毒藥物。治療9個月后復(fù)查，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)174個/μl，考慮免疫重建。頸部淋巴結(jié)未觸及腫大， B超檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大。2017年5月進(jìn)行胸部CT復(fù)查，提示病灶基本完全吸收(圖4,5)。于2017年4月30日停用抗結(jié)核藥物。2017年5月17日因“確診艾滋病9個月，頭痛4 d”再次入院。體格檢查：神志清楚，精神欠佳，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，頸部抵抗，雙側(cè)巴氏征陰性。頭顱CT檢查提示(圖6,7)：右側(cè)丘腦背側(cè)見小片狀低密度影，邊緣不清，未見占位效應(yīng)；余顱腦諸層面腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常密度影，各腦室、腦池大小形態(tài)未見明顯異常，各層面中線結(jié)構(gòu)無移位，提示右丘腦背側(cè)感染性病變。結(jié)合患者癥狀、病史特點(diǎn)及影像學(xué)表現(xiàn)，考慮存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)。腦脊液常規(guī)及生化檢驗(yàn)結(jié)果見表1。考慮ADIS并發(fā)隱球菌性腦膜炎可能，預(yù)防性治療使用氟康唑注射液400 mg/次， 1次/d靜脈點(diǎn)滴，治療8 d后患者頭痛愈發(fā)劇烈，體溫仍反復(fù)，波動在37.8 ℃～40 ℃之間，血壓波動在110～160/50～110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)之間，并出現(xiàn)嗜睡狀態(tài)，行走不穩(wěn)，大小便失禁，多次復(fù)查腦脊液及培養(yǎng)仍未檢測到隱球菌；同時血乳膠凝集試驗(yàn)陰性，排除隱球菌性腦膜炎，停用氟康唑注射液。期間檢查血液梅毒血清反應(yīng)素1∶64陽性，梅毒抗體陽性，腦脊液血清反應(yīng)素原倍陽性，梅毒抗體[采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)]陽性。患者診斷 “神經(jīng)性梅毒”可能，給予青霉素鈉400萬U/次， 每4 h靜脈點(diǎn)滴1次。治療2 d 患者癥狀仍未見緩解。再次進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液Xpert MTB/RIF檢查：檢出結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，濃度較低；檢測到利福平耐藥相關(guān)基因突變，提示對利福平耐藥。腦脊液常規(guī)及生化見表1。診斷為AIDS并發(fā)左頸淋巴結(jié)核、耐藥(單耐利福平)結(jié)核性腦膜炎、神經(jīng)梅毒。2017年5月29日開始規(guī)范化抗結(jié)核藥物治療，方案：異煙肼注射液600 mg/次 (1次/d)靜脈點(diǎn)滴+吡嗪酰胺片0.5 g/次 (3次/d口服)+乙胺丁醇片 0.75 g/次(1次/d口服)+莫西沙星片(合資)400 mg/次(1次/d口服)+阿米卡星注射液0.4 g/次 (1次/d靜脈滴注)。采用上述抗結(jié)核藥物治療2 d，患者臨床癥狀明顯改善。頭顱CT復(fù)查提示：右側(cè)丘腦背側(cè)見似有小點(diǎn)片狀低密度影，邊緣不清，未見占位效應(yīng)；余顱腦諸層面腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常密度影，各腦室、腦池大小形態(tài)未見明顯異常，各層面中線結(jié)構(gòu)無移位。提示右丘腦背側(cè)感染性病變治療后改變(圖8,9)。2017年6月29日再次進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液常規(guī)及生化見表1。2017年5月30復(fù)查，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)69個/μl，患者病情穩(wěn)定，于2017年6月30日出院。

討 論

ADIS是人體感染HIV后，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)嚴(yán)重破壞的一種病死率極高的慢性傳染病。由于免疫力遭到嚴(yán)重破壞，易并發(fā)各種機(jī)會感染，結(jié)核病就是其中之一。文獻(xiàn)報(bào)道，隨著CD4+T淋巴細(xì)胞的逐漸耗竭，肺結(jié)核和肺外結(jié)核發(fā)生率逐漸增多[4]。世界衛(wèi)生組織2016年全球結(jié)核病報(bào)告，據(jù)估計(jì)2015 年全世界新發(fā)結(jié)核病患者約為 1040 萬例，其中 590 萬例為男性(占 56%)，350 萬例為女性(占 34%)，100 萬例為兒童(占 10%)。120萬例新發(fā)結(jié)核病患者為HIV感染者(占 11%)[5]。結(jié)核性腦膜炎是艾滋病患者最常見的顱內(nèi)機(jī)會性感染, 其病情重, 致殘率高, 治療時間長, 預(yù)后差, 已成為AIDS患者的主要死亡原因，尤其是耐藥結(jié)核性腦膜炎[1]。早期診斷和及時治療是影響耐藥性結(jié)核性腦膜炎預(yù)后的重要因素。

圖1 左頸部淋巴結(jié)活檢組織病理檢查，顯示大量上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞(HE ×100) 圖2，3 2016年8月胸部CT檢查，分別顯示右肺上葉前段及右肺下葉外基底段結(jié)節(jié)斑片狀高密度影，邊界尚清 圖4,5 2017年5月進(jìn)行胸部CT復(fù)查，顯示病灶(分別位于右肺上葉前段及右肺下葉外基底段)較2016年8月明顯吸收 圖6～9 患者頭顱CT檢查。圖6，7為治療前(2017-5-17)，圖8，9為治療后(2017-5-24)；圖6，7顯示右側(cè)丘腦背側(cè)小片狀低密度影，圖8，9顯示病灶(位于基底節(jié)區(qū)的內(nèi)囊后肢-丘腦背側(cè)區(qū))與前比較基本吸收

檢查日期(年-月-日)顱內(nèi)壓(mmH2O)蛋白質(zhì)定性試驗(yàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×106/L)中性粒細(xì)胞比率(%)蛋白質(zhì)定量(g/L)氯化物(mmol/L)新型隱球菌葡萄糖定量(mmol/L)腦脊液培養(yǎng)2017-05-18>400陽性80067.02.399未見2.6無2017-05-23>400陽性20026.02.2797未見2.2無2017-06-29175++808.02.63115未見2.3無

注1 cm H2O=0.098 kPa；正常成人腦脊液參考值：顱內(nèi)壓 80～180 mm H2O；蛋白質(zhì)定性 陰性；白細(xì)胞計(jì)數(shù) 成人(0～8)×106/L；蛋白質(zhì)定量0.20～0.45 g/L；氯化物 120～130 mmol/L；新型隱球菌 陰性；葡萄糖定量2.5～4.5 mmol/L；腦脊液培養(yǎng)陰性

結(jié)核性腦膜炎診斷主要根據(jù)腦脊液檢查，典型表現(xiàn)為外觀清亮或略混濁，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)不超過1000×106/L，生化檢查蛋白定量偏高、葡萄糖及氯化物偏低。由于結(jié)核性腦膜炎和隱球菌性腦膜炎臨床癥狀有相似之處，診斷應(yīng)注意加以鑒別，以避免漏診、誤診。隱球菌性腦膜炎常表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、腦膜刺激征、頭痛；腰椎穿刺術(shù)腦脊液檢查表現(xiàn)為壓力增高，白細(xì)胞數(shù)增高，糖和氯化物降低。診斷隱球菌性腦膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)是腦脊液墨汁染色找到隱球菌，但需多次檢查才能提高檢出率[6]。根據(jù)本例患者癥狀、第一次所測腦脊液壓力、腦脊液常規(guī)生化檢查等結(jié)果，首先考慮“隱球菌性腦膜炎”可能性大；考慮當(dāng)時患者病情較重，故積極給予預(yù)防性抗真菌治療，同時給予多次送檢腦脊液，但均未檢出隱球菌，且抗真菌治療效果欠佳。

此后，我們重整診治思路，結(jié)合患者既往有“梅毒”病史，查血液梅毒血清反應(yīng)素陽性、梅毒抗體陽性；腦脊液梅毒血清反應(yīng)素原倍陽性、梅毒抗體陽性。有學(xué)者進(jìn)行了神經(jīng)梅毒患者腦脊液標(biāo)本的研究，發(fā)現(xiàn)血清反應(yīng)素試驗(yàn)(RPR)和性病研究實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)(VDRL)的結(jié)果是一致的；腦脊液和RPR檢測神經(jīng)梅毒的特異度分別為 99.0% 和 99.3%，敏感度分別為70.8% 和 75.0%[5]。因此，他們提議可用操作簡便的RPR替代VDRL 作為神經(jīng)梅毒的確診標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)梅毒是梅毒螺旋體侵犯腦膜和(或) 腦實(shí)質(zhì)引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。由于神經(jīng)梅毒臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常不典型或無癥狀, 且目前尚無診斷的金標(biāo)準(zhǔn), 故極易漏診或誤診。約4%～10%未治療的梅毒患者都會發(fā)展成神經(jīng)梅毒。有研究表明，在HIV感染者中，神經(jīng)梅毒更多見于血清PRP滴度≥1∶32及外周血T淋巴細(xì)胞≤350個/μl的患者[7]。美國CDC推薦使用水劑青霉素每4 h靜滴300～400萬U(每天1800～2400萬U)，共進(jìn)行10～14 d治療神經(jīng)梅毒。而本例患者腦脊液梅毒血清反應(yīng)素原倍陽性，但積極使用青霉素抗感染，效果仍欠佳，故診斷“神經(jīng)性梅毒”尚未明確。

經(jīng)過上述診治，患者仍頭痛劇烈，顱內(nèi)壓未見明顯下降；而進(jìn)行腦脊液常規(guī)復(fù)查，提示以淋巴細(xì)胞為主，且患者有肺結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核病史，結(jié)合腦脊液Xpert MTB/RIF結(jié)果，確診為“耐藥結(jié)核性腦膜炎”。因患者正規(guī)抗結(jié)核治療剛結(jié)束不足1個月，即出現(xiàn)明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，而耐藥性結(jié)核性腦膜炎與對藥敏感性結(jié)核性腦膜炎臨床表現(xiàn)相似，但耐藥性腦膜炎的臨床癥狀更加典型[8]；所以，筆者忽視了患者存在結(jié)核復(fù)發(fā)的可能。以往，結(jié)核分枝桿菌的檢查技術(shù)和藥物治療上存在滯后性，近年來Xpert MTB/RIF技術(shù)的出現(xiàn)為診斷腦脊液中的結(jié)核分枝桿菌和對藥物的耐藥性提供了便利[9]。Xpert MTB/RIF技術(shù)對肺結(jié)核及肺外結(jié)核的早期診斷具有重要意義，尤其對于涂陰、培陰的標(biāo)本更具診斷價(jià)值，并得到WHO認(rèn)可和推薦。在耐藥結(jié)核性腦膜炎患者的治療中，早期診斷、經(jīng)驗(yàn)性治療、調(diào)整治療方案及對患者的預(yù)后尤為重要。

耐藥結(jié)核性腦膜炎患者中出現(xiàn)嘔吐、視乳頭水腫、偏癱、昏迷等癥狀的概率顯著高于對藥物敏感的患者。WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[10]提出了對于HIV并發(fā)耐藥結(jié)核病患者開展抗病毒治療的建議：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)對于改善HIV感染并發(fā)MDR-TB和XDR-TB患者的生存作用顯著。《國家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊》[11]規(guī)定，所有HIV感染者一旦發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病都應(yīng)立即開始抗結(jié)核藥物治療。結(jié)核性腦膜炎治療常用的抗結(jié)核一線藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺乙醇。以異煙肼最有價(jià)值，其具有良好的腦脊液滲透性和早期殺菌效應(yīng)。氟喹諾酮類藥物為推薦的二線抗結(jié)核藥物，且無交叉耐藥性，而莫西沙星在氟喹諾酮類藥物中對結(jié)核分枝桿菌的治療效果最好，且患者具有良好的耐受性。本例患者根據(jù)腦脊液檢測結(jié)果及病史特點(diǎn)，及時診斷為結(jié)核性腦膜炎，及時予以大劑量異煙肼及其他藥物進(jìn)行抗結(jié)核治療，療效顯著。

AIDS并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)會性感染，需與繼發(fā)于AIDS的神經(jīng)腫瘤相鑒別。如Kaposis肉瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等，AIDS患者常發(fā)生高度惡性咽癌、直腸-泄殖腔癌、基底細(xì)胞癌等[12]。

通過對本例患者診治過程的分析，筆者深刻體會到：在臨床中對于相似臨床表現(xiàn)的疾病，應(yīng)注意鑒別，反復(fù)進(jìn)行相關(guān)檢查，以明確病因、避免漏診和誤診。當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療效果不佳時，需考慮耐藥問題，以及AIDS并發(fā)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的可能。采取積極的治療措施，經(jīng)驗(yàn)性的抗真菌、抗感染等治療對于疾病等鑒別有很大的意義，綜合性治療對于疾病的療效與預(yù)后有利。

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2017-07-12)

(本文編輯：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.024

325000 浙江省溫州市中心醫(yī)院感染科

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