貼敷類醫療器械產品中非法添加樟腦、薄荷腦、冰片的情況分析

劉園園，黃海萍，鄧振進，周 宇

（湖南省醫療器械檢驗檢測所，湖南 長沙 410014）

貼敷類醫療器械產品中非法添加樟腦、薄荷腦、冰片的情況分析

劉園園，黃海萍，鄧振進，周 宇

（湖南省醫療器械檢驗檢測所，湖南 長沙 410014）

目的檢測26家企業34批次的貼敷類醫療器械產品中的樟腦、薄荷腦、冰片，為制訂產品標準或補充檢驗方法提供參考。方法采用氣相色譜法對貼敷類醫療器械產品中的樟腦、薄荷腦、冰片進行初篩，再采用氣-質聯用法(GC-MS)對結果進行確證。結果34批樣品中樟腦、薄荷腦、冰片，10批次全部檢出，3批次全部未檢出，21批次部分檢出。34批樣品中樟腦共26批次檢出；薄荷腦共22批次檢出；冰片共18批次檢出。結果未表明明顯地域差異。結論貼敷類醫療器械產品中樟腦、薄荷腦、冰片的添加情況非常普遍，形勢較為嚴峻，建議補充該類產品非法添加樟腦、薄荷腦、冰片的法定檢驗方法，為產品質量控制、分類界定和行政執法提供技術支持。

貼敷類醫療器械；非法添加；樟腦；薄荷腦；冰片；氣相色譜法；氣質聯用法

作為醫療器械管理的貼敷類產品，管理類別大部分為一類和二類。主要作用是止痛，緩解痙攣，消炎消腫，主要機制為靜電、遠紅外等光學、熱學物理原理。目前，不少貼敷類醫療器械產品都添加了化學成分和中藥提取成分，根據功效不同添加成分各有不同，如輕松貼中常用樟腦、薄荷腦、冰片、辣椒、桂枝、白芷、川芎、益母草等。萬通筋骨貼的藥物成分為川芎、川牛膝、白芷、延胡索、紅花、肉桂、丁香、薄荷腦、冰片等。添加的成分中樟腦、薄荷腦、冰片最為普及。

2006年9月，《關于藥械結合類產品管理有關問題的通知》[國食藥監械（2006）519 號]指出，根據部分省市局反映，目前仍存在中藥貼敷類產品持有醫療器械注冊證書在市場流通的情況。其中，有些產品完全以中藥起治療作用，屬于中藥外用貼敷類產品；還有些產品既含有中藥成分，也有物理發熱成分。但不論何種情況，各省局應督促相關企業按照有關規定，根據產品實際情況選擇申請途徑，及時辦理藥械結合產品的醫療器械重新注冊或者藥品注冊。2007年5月14日，原國家食藥監管局復安徽省食藥監管局《關于遠紅外貼膏類產品注冊問題的意見》[國食藥監械（2007）282 號]：遠紅外貼膏類產品用于頸、肩、腰、腿和關節疼痛的治療，如其組成成分沒有藥物成分，該類產品按Ⅱ類醫療器械管理；如其組成成分有藥物成分，該類產品按藥品注冊管理。2009年11月12日，原國家食藥監管局在《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（2009年第16號）中重申：“含抗菌、消炎藥品的創口貼、中藥外用貼敷類產品等按藥品進行注冊管理?！睘榱饲袑嵔鉀Q貼敷類產品非醫療器械按照醫療器械審批及高類低批等問題，2013年3月，原國家食藥監管局組織貼敷類醫療器械注冊專項檢查，明確要求：對僅含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等的貼敷類產品，所含成分無論《中華人民共和國藥典》是否收載，都必須說明并驗證添加此類成分的預期目的和作用機制。如所含成分發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的，或者不能證明不發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的，則不應按醫療器械進行注冊管理。對含有藥物成分并含有磁性或發熱材料等物質的貼敷類產品，不能證明以物理作用為主的，不按醫療器械進行注冊管理[1-3]。

邢俊波等[4]建立了毛細管氣相色譜法測定傷濕祛痛膏中樟腦和薄荷腦的含量，浦益瓊等[5]建立了毛細管氣相色譜法測定傷濕止痛膏中樟腦、薄荷腦、冰片和水楊酸甲酯含量，蔡鋁鋁等[6]建立了氣相色譜法測定鎮江巴布膏中冰片、薄荷腦、樟腦和水楊酸甲酯的含量。通過多種方法參考[7-9]和研究，我們建立了氣相色譜法[10]檢測貼敷類產品中樟腦、薄荷腦、冰片，可以對貼敷類產品進行初篩。為了對初篩結果進行確認，我們又建立了氣相色譜-質譜聯用法[11]對貼敷類產品中樟腦、薄荷腦、冰片進行定性和定量分析。為了對市場上以醫療器械申報注冊的貼敷類產品添加樟腦、薄荷腦、冰片的情況進行分析，本文收集了34批次樣品，用前述方法進行分析和討論，考證方法的可行性，擬申報貼敷類產品中非法添加樟腦、薄荷腦、冰片的補充檢驗方法，為監管工作提供對策和參考。

1 樣品基本信息

研究共收集到34批次樣品(序號為1～34)，包含了最常見的貼敷類醫療器械 “遠紅外貼”“理療貼”“磁療貼”“骨痛貼”“消痛貼”“退熱貼”等，涉及的生產單位有26家，分布在河南（13家）、山東（4家）、廣東（2 家）、湖北（2 家）、遼寧（1 家）、安徽（1 家）、吉林（1 家）、江蘇（1 家）、黑龍江（1 家）。 樣品都來自于我省醫藥公司和連鎖藥房等經營環節。其中河南和山東各1家企業均收集到3批次樣品，河南另外2家、廣州1家、湖北兩家企業各收集到2批次樣品，其余企業各收集到1批次樣品。

2 方法

2.1 樣品處理方法

取樣品100 cm2，剪成長5 cm、寬1 cm的細條，除去蓋襯，置100 mL具塞錐形瓶，精密加入無水乙醇30 mL，密塞，稱定質量，超聲處理30 min，取出，放至室溫，再稱定質量，加無水乙醇補足減失質量，搖勻，用孔徑0.45 μm濾膜過濾，取續濾液即得。每批次平行制備2份。

2.2 氣相色譜法[11]

儀器：GC-2010氣相色譜儀（日本島津，含AOC-20i自動進樣器，氫火焰離子化檢測器，GC solution色譜工作站）；色譜柱：Alltech EC-WAX(30 m×0.53 mm,1.2 μm)；流速：3.5 mL/min；載氣：氮氣；程序升溫：初始柱溫85℃，保持1 min，以10℃/min速率升至140℃，保持13 min，再以50℃/min速率升至210 ℃，保持 3 min；進樣量1 μL；分流比 10∶1；進樣口溫度250℃；FID檢測器溫度280℃。

2.3 氣相色譜—質譜聯用法[11]

儀器：Agilent7890A-5975C氣質聯用儀（美國安捷倫，含7693自動進樣器；電子轟擊電離源，單四級桿質譜檢測器；GC-MSD工作站）；色譜條件 色譜柱：Agilent HP-INNOWax(30 m×0.25 mm,0.25 μm)；載氣：高純氦氣（99.999%）；流量：1.0 mL/min；程序升溫：柱溫80℃維持2 min，以10℃/min的升溫速率升至120℃，維持12 min，再以30℃/min的升溫速率升至200℃，維持3 min；進樣量為1 μL，分流比為10∶1；進樣口溫度為200℃。

質譜條件:離子源為EI源，電子轟擊能量為70eV；質量分析器為四極桿；掃描模式為全掃描/選擇離子檢測。全掃描模式用于定性分析，質量掃描范圍為50～550 amu；選擇離子掃描(SIM)模式用于定量分析，樟腦的選擇離子為m/z 95.00，薄荷腦的選擇離子為m/z 71.00，冰片的選擇離子為m/z 95.00，環己酮的選擇離子為m/z 98.00。

3 結果

3.1 氣相色譜法

氣相色譜方法通過判斷樣品色譜圖與對照品的色譜圖保留時間是否一致進行定性分析；通過采集峰面積，用標準曲線法定量。對11批次樣品(序號為24～34)進行分析,結果（2份平行樣結果的均值）見表1。

表1 氣相色譜法定量結果 （mg/cm2）

3.2 氣相色譜—質譜聯用法

氣相色譜—質譜聯用法采用全掃描模式用于定性分析，全掃描色譜（TIC）圖和質譜圖作為定性依據，若樣品TIC圖與對照品的TIC圖保留時間一致，且其質譜圖特征一致，則判定為檢出該成分。選擇離子掃描(SIM)模式用于定量分析，以環己酮為內標，樟腦的選擇離子為m/z 95.00，薄荷腦的選擇離子為m/z 71.00，冰片的選擇離子為m/z 95.00，環己酮的選擇離子為m/z 98.00，提取選擇離子色譜圖，積分計算峰面積，以待測物的峰面積與內標的峰面積的比值，采用標準曲線法定量。對34批次樣品進行檢測，分析全掃描色譜TIC圖得定性結果見表2、根據SIM圖記錄峰面積計算定量結果 （2份平行樣結果的均值）見表3。

表2 GC-MS法定性結果

表3 GC-MS法定量結果 (mg/cm2)

3.3 定性結果比較

表2表明34批樣品中，樟腦、薄荷腦、冰片全部未檢出的有3批，全部檢出的有10批；21批部分檢出。34批樣品中樟腦共26批檢出；薄荷腦共22批檢出；冰片共18批檢出。未表現明顯地域差異。

表2中序號24～34的樣品（11批次）與表1氣相色譜法的初篩結果比較，除序號 24、27、29、31、32共5批樣品檢出結果有差異外，其他結果均一致。氣相色譜法分析24、27、29、32號樣品有與樟腦保留時間一致的色譜峰，24號樣品有與薄荷腦保留時間一致的色譜峰，31號樣品有與冰片保留時間一致的色譜峰，GC-MS法采用全掃描方式分析以上樣品，與樟腦、薄荷腦、冰片保留時間相近的位置的全掃描質譜圖與對照品質譜圖特征不一致，碎片離子峰質荷比不符合樟腦、薄荷腦、冰片的解離規律。按樟腦、薄荷腦、冰片的碎片離子峰提取的選擇離子掃描色譜圖在樟腦、薄荷腦、冰片保留時間相近的位置未出現色譜峰。由此，可以排除氣相色譜的初篩結果中的上述陽性結果。

3.4 定量結果比較

序號24～34的樣品（11批次）中，氣相色譜法24號樣品疑似檢出樟腦、薄荷腦；27、29、32號樣品疑似檢出樟腦；31號樣品疑似檢出的樟腦、冰片。GC-MS法對上述樣品進行確認，結果則為未檢出，所以上述檢出現象可能為假陽性結果。其余檢出結果基本一致，但氣相色譜法的定量結果普遍稍高于GC-MS法定量結果。

4 討論

研究采用的氣相色譜法[10]和氣相色譜—質譜聯用法[11]均通過方法學驗證，兩種方法的驗證結果表明方法回收率，重復性、精密度均良好，氣相色譜法適用于對貼敷類產品中樟腦、薄荷腦、冰片3種化合物進行初篩，氣相色譜—質譜聯用法適用于對貼敷類產品中樟腦、薄荷腦、冰片3種化合物進行確證。從兩種方法結果比較來看，除了序號為24、27、29、31、32存在差異，其他結果基本一致。差異可能由氣相色譜法專屬性相對較差，對化合物無法準確解析導致的假陽性結果。

此次研究抽取的樣品來自9個不同省份的26家不同企業，具有一定的代表性。34批樣品中，樟腦、薄荷腦、冰片3種成分全部檢出的占比29%，部分檢出的占比62%，全部未檢出的只有3批，占比8%。涉及的26家企業，只有3家企業生產的產品無樟腦、薄荷腦、冰片。數據表明，醫療器械產品添加中藥或者中藥提取成分的現象嚴重，結果堪憂。究其原因：一方面，貼敷類產品日益龐大的市場需求以及可觀的利潤，使得越來越多的企業投入。有些企業為了使產品快速達到標識用途，在產品中添加藥物，為了逃避審批和監管，在產品包裝卻不標注，注冊資料中不說明，甚至偽造批文。另一方面，監管方面，除了審查嚴格與否，審批是否隨意等主觀因素，主要還有法律法規滯后，監管無據無方等客觀原因。我國沒有統一的貼敷類產品檢驗標準，針對非法添加無有效補充檢驗方法，在注冊審批環節，無法對產品管理類別進行準確地判斷和驗證，同一類產品，有的按一類批，有的按二類批，有的本應按藥品批的卻按醫療器械批。在監督抽驗環節，也無法對添加成分進行檢驗，無從確定產品是否合格或者符合分類規定。因此，及時采取對策對違規審批的貼敷類醫療器械產品進行清理，制定貼敷類產品中非法添加樟腦、薄荷腦、冰片等藥物或藥物提取成分等補充檢驗方法或規范產品標準，從法規層面進行完善，助力相關產品的注冊審批，使產品分類界定、生產、經營行為、審評審批等都有明確具體的規定和方法，有據可依，有方可循，從而使各個環節得到逐步規范和統一，才能切實解決非醫療器械按照醫療器械審批及高類低批等問題。

[1]繆寶迎.貼敷類產品亂局再析[N].醫藥經濟報，2016-12-12(A02).

[2]蔡 霞，雷 毅.我國膏貼類醫療器械產品監管工作存在的問題及對策[J].中國藥房，2013,24(44)：4222-4223.

[3]貼敷類器械整治在即 [N/OL].醫藥資訊網.http://www.chemdrug.com/news/232/7/32645.html

[4]邢俊波,曹 紅,劉成紅,等.毛細管氣相色譜法測定傷濕祛痛膏中樟腦和薄荷腦的含量[J].藥物分析雜志，2009,29(1):107－109.

[5]浦益瓊，張 彤，項 樂，等.毛細管氣相色譜法測定傷濕止痛膏中樟腦、薄荷腦、冰片和水楊酸甲酯含量[J].中成藥，2009,31(8):1224－1226.

[6]蔡鋁鋁,潘金火,金芝蘭.GC測定鎮江巴布膏中冰片薄荷腦 樟腦和水楊酸甲酯的含量[J].現代中藥研究與實踐，2011,25(1):54－57.

[7]李顯峰,張旭晶,畢雪艷,等.氣相色譜法測定金梔潔齦含漱液中薄荷腦的含量[J].中南藥學，2010,8(7):491－493.

[8]肖利輝,周志剛.氣相色譜法測定膽舒片中薄荷腦的含量[J].中南藥學，2010,8(3):193－195.

[9]徐 雷,張 蕾,賀 平,等.毛細管柱氣相色譜法測定薄荷腦樟腦和水楊酸甲酯含量方法[J].安徽預防醫學雜志，2009,115(4):305－306.

[10]顏 敏，劉園園，易必新.貼敷類醫療器械中樟腦薄荷腦與冰片的含量測定[J].醫藥導報，2012,31(5):637-639.

[11]顏 敏，劉園園，黃海萍.GC-MS法定性定量分析貼敷類醫療器械中樟腦、薄荷腦、冰片[J].中國藥師，2012,15(2)：167-169.

（本文編輯 楊 瑛）

Situation Analysis of Camphor,Menthol and Synthetic Borneol Added Illegally in Drug-free Cataplamat of Medical Devices

LIU Yuanyuan,HUANG Haiping,DENG Zhenjin,ZHOU Yu
（Hunan Testing Institute for Medical Devices,Changsha,Hunan 410014,China）

ObjectiveTo provide reference for standard and supplementary testing methods through analysis of camphor,menthol and synthetic borneol illegally added in 34 batches of drug-free cataplamat of medical devices from 26 enterprises.MethodsCamphor,menthol and synthetic borneol in cataplamat of medical devices were confirmed by gas chromatograph (GC-MS).ResultsCamphor,menthol and synthetic borneol were all detected in 10 batches of samples.None of the 3 compounds were detected in 3 samples.One or two compounds were detected in 21 samples.In all 34 samples,camphor were detected in 26 samples,menthol were detected in 22 samples,synthetic borneol were detected in 22 samples.The result showed no regional differences.ConclusionCamphor,menthol and synthetic borneol illegally added in drug-free cataplamat of medical devices were common.The inspection method should be established to provide technical support for quality control,classification and administrative law enforcement.

cataplamat of medical devices;illegal addition;camphor;menthol;borneol；gas chromatography;GC-MS

R917

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.11.011

本文引用：劉園園，黃海萍，鄧振進，周 宇.貼敷類醫療器械產品中非法添加樟腦、薄荷腦、冰片的情況分析[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（11）：1214-1217.

2017-02-07

湖南省食品藥品監督管理局2015年度食品藥品安全科技項目（湘食藥科R201509）。

劉園園，女，碩士，主管藥師，研究方向：藥包材與醫療器械檢驗和標準研究，E-mail:184375537@qq.com。