中藥治療男性不育有效性與安全性的系統評價

熊國兵，王世澤，馮 強，邱明星

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院泌尿外科，四川 成都 610072)

中藥治療男性不育有效性與安全性的系統評價

熊國兵，王世澤，馮 強，邱明星

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院泌尿外科，四川 成都 610072)

目的系統評價中藥治療男性不育有效性與安全性。方法檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫(CCRCT)、PubMed、Embase、萬方、CNKI及中國生物醫學文獻數據庫(Sinomed)，截至2016年12月31日，限定中英文，主題詞與自由詞相結合。納入隨機對照試驗(RCT)。采用Cochrane協作網基于域評價法改良的10項標準評估納入研究偏倚風險，以RevMan 5.3行統計分析。結果納入20項中文RCT(n=2500)。10個質量條目中僅樣本含量估計、分配隱藏、盲法的偏倚風險高。研究表明：四子種王膠囊聯合西藥(P= 0.002)、化精湯(P= 0.03)、自擬消抗種子方(P= 0.005)、精靈口服液(P= 0.008)可提高患者配偶受孕率；加味六味地黃湯、五子衍宗丸、續斷種子方、補腎益精湯、精靈口服液可改善精子密度(P均<0.00001)，后3種方藥還可改善精子存活率(P均<0.00001)；右歸膠囊、續斷種子方、補腎益精湯、十子二仙湯加減單獨或聯合左卡尼汀口服液、四子種王膠囊聯合西藥、五子衍宗丸、精靈口服液可促進a+b級精子活力恢復(P值均<0.00001)；右歸膠囊及復方玄駒膠囊可改善精子形態(P< 0.00001)；化精湯(P= 0.0003)、五子衍宗丸(P< 0.00001)可降低精液液化時間，石萆湯聯合卡尼汀口服液可改善精液活力(P= 0.002)，自擬消抗種子方可促使抗精子抗體轉陰(P< 0.00001)。12個研究(60%)陳述了患者隨訪、安全性結局。結論部分中藥能改善患者精液參數、提高配偶受孕率，鼓勵進一步開展優質研究證實其治療該病療效與機理。

補充療法；不育，男(雄)性；系統綜述

育齡夫婦同居一年未采取任何避孕措施，因男方原因造成不育者稱為男性不育[1]。約25%夫婦同居1年不能受孕，15%尋找醫學幫助，而5%仍然未育，約20%不育原因歸因于男方，30%～40%男女雙方均有病理因素[2，3]。根據影響生殖環節可分為睪丸前、睪丸和睪丸后三類，但仍60%～75%患者確切病因不明稱之為特發性不育。不育為全球性衛生問題，對受累男性及其配偶帶來沉重心理負擔，并對家庭與社會造成重大經濟問題。應對不育方法包括改善男方生育能力、輔助生殖及領養[4]。然而，這些方法均未能有效治療不育或忽略了更簡便有效的手段，經濟學分析也不支持這些方法具有優勢[5，6]。不育相當于中醫“無子”、“絕育”等，病理機制有虛、實、寒、熱、痰、瘀、郁之不同，最終導致腎精虧損發病[7～13]。基礎研究支持中藥治療男性不育[14，15]，但臨床結果并不一致且缺乏循證醫學評價，非英語發表導致難以解釋或理解，故對其療效有必要進行總結探討[16～20]。

1 資料與方法

1.1一般資料收集所有中藥復方治療男性不育臨床研究。觀察對象：①男性不育患者；②治療方法為中醫理論指導下口服中藥復方制劑；③研究方法為隨機對照研究；④年齡18～50 歲，種族不限，診斷參照WHO不育診療手冊、中華醫學會診療指南、衛生部中藥臨床研究指導原則等標準；⑤排除半隨機對照、不等隨機、病例數比超過3：1、無明確診斷及排除標準、組間均衡性差、治療組為非中藥療法、干預不一致、用藥少于1個月、資料不全無法判斷療效以及重復發表；⑥觀測指標為配偶受孕率、患者精液參數(精子密度、精子存活率、a+b級精子活力率、精子正常形態率、精漿鋅含量、精漿葡萄糖苷酶水平)，藥物不良反應、新生兒缺陷[1，21，22]。

1.2分析與評價方法①檢索策略[23-25]：檢索 Cochrane 臨床對照試驗資料庫(CCRCT)、PubMed、 Embase、萬方、CNKI、Sinomed數據庫，截至 2016 年12月31日。②納入研究偏倚風險評估：采用基于Cochrane協作網基于域評價法而改良的10項標準[25，26]。③資料提取和分析：提取第一研究者及年份、患者年齡、例數、診斷及標準、知情同意、干預措施、療程、隨訪、效果評價標準及指標、結局指標及統計學有效數據，采用RevMan5.3軟件包[27]，對同質資料行meta分析；計數資料用相對危險度(RR)，計量資料用加權均數差(WMD)表示，兩者均用95%CI表達；試驗結果未出現異質性(P≥0.1)，使用固定效應模型合并分析，反之采用隨機效應模型；潛在發表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并討論試驗偏倚，有臨床異質性分別描述。

2 結果

2.1檢索與納入研究結果初檢283篇文獻(CCRCT51篇、PubMed89篇、Embase16篇、萬方98篇、CNKI37篇、Sinomed126篇)。閱讀標題及摘要，檢出中醫藥治療不育隨機研究41項。閱讀全文最終納入RCT20項[28～47]，其中CCRCT 4個、PubMed 2個、Sinomed 14個。納入研究基本特征及偏倚風險分別見表1、表2。

研究者年齡(歲，T/C)例數知情同意干預(T/C)療程(月)隨訪(月)結局指標張敏建[28]31．46±3．89；31．17±5．12；/31．15±5．9849；50/46是石萆湯1劑2次沖服；石萆湯+卡尼汀口服液/卡尼汀口服液10mlBID2m？精液參數及形態；前列腺液白細胞水平；中醫證侯積分武小強[29]32．36±5．28/32．42±5．5387/88否加味六味地黃湯 口服 每周3次/克羅米芬膠囊25mgQD服用25d、停藥5d6m否妊娠率；精液參數；生殖內分泌激素何學酉[30]22～34(平均27．5)40/40否右歸膠囊4粒TID/五子衍宗丸6gBID3m？精液參數及形態；安全性王權勝[31]23～42(平均31．3)58/57否續斷種子方口服/黃精贊育膠囊4粒TID3m3m臨床癥狀；妊娠率；精液參數及形態；安全性楊欣[32]25～42/25～40/26～4540；40/40是生精合劑50mlBID；生精合劑+VitE+輔酶Q10/VitE0．1BID+輔酶Q1020mgTID3m？妊娠率；精液參數及形態；安全性孫振高[33]？35/33否六味地黃軟膠囊2粒TID/維生素E膠丸1粒BID3m否精液參數、形態及DNA碎片鄭文通[34]28．30±3．12/29．12±3．1546/49是自擬強精助嗣湯1劑BID/五子衍宗丸6gBID3m否中醫癥狀評分；精液參數覃兆偉[35]31．25±2．84/30．81±4．5980/80否補腎益精湯1劑QD/五子衍宗丸1丸BID3m否中醫癥狀評分；精液參數；安全性李大文[36]31．5±3．5；29．5±3．9/32．5±3．340；40/40是治療前洗脫期15天，十子二仙湯加減BID+左卡尼汀口服液10mlBID；十子二仙湯加減/左卡尼汀口服液3m否精子形態與參數；安全性王志勇[37]24～42/24～4130/30否強精活力湯200mlBID/五子衍宗丸6gBID+四君子丸6gTID3m否中醫癥狀評分；精液參數王旭初[38]29．32±6．54；28．36±6．24/28．60±6．02121；121/118否四子種王膠囊+枸櫞酸氯米芬膠囊+維生素E膠丸+絨促性素針；四子種王膠囊5粒TID/枸櫞酸氯米芬膠囊1粒QD+鋅硒寶3粒QD+維生素E膠丸1粒TID+絨促性素針2000IU肌注 每周2次3m否配偶妊娠；精液參數；經濟學指標耿強[39]25．25±4．24/26．16±5．0440/40是加味天雄散150mlBID/五子衍宗丸6gBID3m僅受孕者妊娠期妊娠率；精液參數及形態；安全性常德貴[40]27±3/25±436/36否增精1號膠囊32gTID/五子衍宗丸6gBID3m？精液參數及形態張運濤[41]23～3936/36否復方玄駒膠囊3粒TID/五子衍宗丸6gBID3m？精子形態與參數宋師光[42]31．6±3．2/28．9±4．280/80是化精湯 口服/VitC0．6TID1m2m配偶妊娠；精液液化時間；精液參數

研究者年齡(歲，T/C)例數知情同意干預(T/C)療程(月)隨訪(月)結局指標郭軍[43]29．1±2．5/26．8±2．860/60否自擬六五生精湯150mlBID/五子衍宗丸6gBID3m平均12m妊娠率；精液參數；安全性；圍產期新生兒情況祁天壽[44]29±14/28±1255/55是自擬消抗種子方1劑2次溫服/醋酸潑尼松片5mgTID轉陰～3m6m妊娠率；精液參數；安全性；新生兒情況陳棟[45]28±4．5/29±685/83否五子衍宗丸6gTID/針挑療法(生殖點、骶叢神經點)WQ2．5m否精液參數；生殖內分泌激素閻樂法[46]29±5/28±430/30否腹膜后精索內靜脈結扎術后，精靈口服液150mlBID每周5d/hCG2000IU肌注 每3天1次6m<12m妊娠率；精液參數；生殖內分泌激素譚毅[47]20～4080/80是中醫階梯治療(每3個月階段遞進，序貫用藥抗免方劑BID)/知柏地黃湯BID9m9m配偶妊娠；抗精子抗體轉陰；精液參數

？為不清楚；T為治療組，C為對照組。

表2 20項納入研究偏倚風險

PP為符合方案集分析，ITT為治療意向分析

2.2納入研究基本特征與偏倚風險

2.2.1有效性結局研究 共納入20項 RCT，包括2500 例患者，平均樣本量125例(30～121例)。不育診斷為少、弱精子癥[28～32，，34～41，43，45]、弱畸精癥[33]、精液不液化癥[42]、免疫性不育[44，47]、精索靜脈曲張性不育[46]。8個研究[28，32，34，36，39，42，44，47]陳述了患者知情同意。對照組干預：其它中醫藥療法11個(五子衍宗丸[30，34，35，39-41，43]、黃精贊育膠囊[31]、五子衍宗丸+四君子丸[37]、針挑療法[45]、知柏地黃湯[47])、西醫治療9個(包括卡尼汀口服液[28，36]、克羅米芬膠囊[29]、VitE +輔酶Q10[32]、維生素E膠丸[33]、枸櫞酸氯米芬膠囊+鋅硒寶+維生素 E 膠丸+絨促性素針[38]、VitC[42]、醋酸潑尼松片[44]、hCG[46])。共有7個研究報道了不完全隨訪(2～12個月)。納入研究主要結局為患者配偶受孕率及精液參數改善。

2.2.2納入研究偏倚風險 納入20項 RCT，未有研究計算樣本量，組間均衡性良好，18個研究采用隨機數字表(90%)，僅1個研究[36]應用密封信封分配隱藏方案，未有研究采用盲法評估干預與結局，結局數據均完整且未有不完全結局報道，統計及結局分析均正確，10個質量條目中僅4個為高偏倚風險。兩組干預對患者精子密度、a+b級精子活力作用比較的倒漏斗圖基本對稱，但對患者配偶受孕率影響比較的倒漏斗圖顯示不對稱，提示后者存在發表偏倚可能(圖1～圖2)。

圖1 兩組干預對患者配偶受孕率影響比較的倒漏斗圖

圖2 兩組干預對患者精子密度、a+b級精子活力作用比較的倒漏斗圖

2.2.3納入研究安全性結局 均為標準化報告安全性結局。12個研究(60%)陳述了患者隨訪、安全性結局，其中2個研究[40，41]僅陳述脫落病例但未陳述其是否為藥物不良反應，2個研究[43，44]對新生兒情況予以報道。見表3。

2.3中藥療法治療男性不育的有效性分析見圖3，圖4。

表3 12項報告安全結局研究特征

2.3.1配偶受孕率改善 四子種王膠囊聯合西藥療法(枸櫞酸氯米芬膠囊+鋅硒寶+維生素E膠丸+絨促性素針)[38]vs.單純西藥(效應量檢驗Z=3.13，P= 0.002)、化精湯[42]vs.Vit C(Z=2.11，P= 0.03)、自擬消抗種子方[44]vs.醋酸潑尼松片(Z=2.79，P= 0.005)、精索靜脈結扎術后精靈口服液[46]vs.hCG(Z=2.65，P= 0.008)療效更顯著。

2.3.2a+b級精子活力恢復 納入2個研究中藥相比對照組效果差異無統計學意義。

2.3.3精液60 min完全液化作用 化精湯[42]vs.Vit C效果更顯著(Z=3.60，P= 0.0003)。

2.3.4綜合精液指標恢復 納入2個研究中藥相比對照組效果差異無統計學意義。

2.3.5精液活力改善 石萆湯聯合卡尼汀口服液[28]vs.單純卡尼汀口服液效果更顯著(Z=3.11，P= 0.002)。

2.3.6抗精子抗體轉陰效果 自擬消抗種子方[44]vs.醋酸潑尼松片效果更顯著(Z=5.48，P< 0.00001)。

2.3.7精子密度改善 加味六味地黃湯[29]vs.克羅米芬膠囊(Z=12.16，P< 0.00001)、續斷種子方[31]vs.黃精贊育膠囊(Z=9.19，P< 0.00001)、補腎益精湯[35]vs.五子衍宗丸(Z=11.22，P< 0.00001)、五子衍宗丸[45]vs.針挑療法(Z=15.36，P< 0.00001)、精索靜脈結扎術后精靈口服液[46]vs.hCG(Z=8.75，P< 0.00001)療效更顯著。

2.3.8精子存活率改善 續斷種子方[31]vs.黃精贊育膠囊(Z=12.16，P< 0.00001)、補腎益精湯[35]vs.五子衍宗丸(Z=9.59，P< 0.00001)、精索靜脈結扎術后精靈口服液[46]vs.hCG(Z=9.99，P< 0.00001)療效更顯著。

2.3.9a+b級精子活力改善 右歸膠囊[30]vs.五子衍宗丸(Z=6.68，P< 0.00001)、續斷種子方[31]vs.黃精贊育膠囊(Z=8.81，P< 0.00001)、補腎益精湯[35]vs.五子衍宗丸(Z=11.08，P< 0.00001)、十子二仙湯加減單獨或聯合左卡尼汀口服液[36]vs.十子二仙湯加減/左卡尼汀口服液(Z=7.86，P< 0.00001；Z=7.22，P< 0.00001)、四子種王膠囊聯合西藥療法[38]vs.單純西藥(Z=12.28，P< 0.00001)、五子衍宗丸[45]vs.針挑療法(Z=15.49，P< 0.00001)、精索靜脈結扎術后精靈口服液[46]vs.hCG(Z=9.46，P< 0.00001)療效更顯著。

2.3.10正常形態精子改善 右歸膠囊[30]vs.五子衍宗丸(Z=6.72，P< 0.00001)、復方玄駒膠囊[41]vs.五子衍宗丸(Z=4.97，P< 0.00001)療效更顯著。

2.3.11精漿鋅、葡萄糖苷酶水平改善 納入3個研究中藥療法相比對照組效果差異無統計學意義。

2.3.12精液液化時間改善 五子衍宗丸[45]vs.針挑療法療效更顯著(Z=8.70，P< 0.00001)。

2.4納入研究有效方劑總結12副方劑治療男性不育療效更顯著，歸屬補腎益精，兼活血化瘀、解毒利濕類中藥。

圖4 中藥治療男性不育有效性分析

3 討論

3.1研究設計與干預男性不育是某一種或多種疾病和(或)因素造成的疾病譜。目前，已有6項[48-52]相關meta分析報道，但均為某一類中藥治療某一類男性不育的不完全性系統綜述。本文采用更保守嚴格方法，檢索經典數據庫，剔除僅陳述“隨機”而無細節描述的文獻，對中藥治療不育隨機試驗進行系統綜述，但由于限定中英文、對于灰色文獻及其他語言研究未涉獵，可能存在偏倚。研究發現，多數文獻參照WHO手冊或以專著、新藥研究指南或統編教材等作為診斷標準，部分研究者自行擬定標準，在診斷細節方面陳述不清，這些會導致研究資料在一致性與可重復性存在缺陷，從而影響研究論證強度。推薦根據WHO不育診療手冊[2]盡可能尋找出男性不育病因、采用統一診斷指標與標準。

結局指標包括有效性與安全性兩類，男性不育關鍵結局為受孕率、妊娠率以及藥物不良反應、新生兒隨訪情況。研究發現，部分研究者將精子精漿參數改善、癥候積分、血清激素改變等作為評價指標，而評估標準則參照專著、SFDA新藥研究指導原則、統編教材等參差不齊，還有部分學者則自行擬定，無疑，一方面不能獲得欲關注的核心結局，另一方面大量標準不統一削弱了結果論證力度。建議臨床研究確立統一療效判定標準、應用規范評價方法。

納入的20項RCT，對照組干預措施主要為其它中醫藥療法 11 個(55%)，西醫治療9 個(45%)，采用非標準化治療降低了中藥療效的可信度，這類研究僅類似于非標準治療對照的非劣性試驗，論證力度低，建議采用公認陽性對照藥物臨床試驗設計，真正探討中藥療法的效果與安全性[53]。由于生精周期約需時74天，藥物干預通常需3個月療程，盡管大多數治療至少3個月，但隨訪不盡人意，僅7個研究(35%)報道了不完全隨訪(2～12個月)，使得對結局判斷缺乏足夠信息。

3.2納入研究質量納入的20項RCT，未有研究行樣本含量估計及把握度分析；大多陳述組間均衡；18個研究(90%)應用隨機數字表，但僅1個研究應用密封信封分配隱藏方案；未有研究采用盲法評估干預與結局；結局數據均完整且未有不完全結局報道；統計及結局分析均正確。總體而言，多數研究的10個質量條目中僅樣本含量估計、分配隱藏、盲法偏倚風險較高。兩組干預對患者配偶受孕率影響比較的倒漏斗圖顯示不對稱，提示存在發表偏倚可能。

3.3研究結果僅四子種王膠囊聯合西藥療法、化精湯、自擬消抗種子方、精靈口服液相比對照組提高患者配偶受孕率更明顯。加味六味地黃湯、 五子衍宗丸、續斷種子方、補腎益精湯、精靈口服液可改善精子密度，后3種方藥還可改善精子存活率；右歸膠囊、續斷種子方、補腎益精湯、十子二仙湯加減單獨或聯合左卡尼汀口服液、四子種王膠囊聯合西藥療法、五子衍宗丸、精靈口服液可促進a+b級精子活力恢復；右歸膠囊及 復方玄駒膠囊可改善精子形態。此外，化精湯、五子衍宗丸可降低精液液化時間，石萆湯聯合卡尼汀口服液可改善精液活力，自擬消抗種子方可促使抗精子抗體轉陰。納入研究的中藥選擇范圍較廣、方劑加減化裁靈活。治療男性不育療效顯著的方劑共12副，歸屬于補腎益精，兼活血化瘀、解毒利濕類中藥。然而，隨機化和分配隱藏詳細信息描述有限，無法判斷試驗執行是否正確，中藥療法與對照干預之間的效果差異則可能與試驗方法學質量不夠嚴格有關。

中藥療法的安全性文獻數量不多，大多僅簡單陳述發生不良反應例、次數，對其與藥物相關性未予以論述，部分文獻則僅陳述病例脫落，因此，對藥物安全性結局難以準確評估。呼吁重視藥物安全性、扎實開展相關研究，并提高臨床研究質量、規范科研論文寫作[54]。

3.4研究提示由于RCT數量有限、治療與隨訪時間不長、不良反應報道不規范，因此對中藥療法結局預后尚未能得出確切結論。本系統綜述表明，部分中藥或聯合西醫治療與對照組比較能改善患者精液參數、提高配偶受孕率，總結納入研究診斷主要為少弱精子癥、精液不液化癥及免疫性不育，提示中藥治療精子精漿異常類疾病具有優勢，應當鼓勵開展進一步優質研究以證實其治療該病的療效并探討其機理[51]。

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四川省衛生計生委科研課題(編號：090458)；四川省醫學甲級重點學科(泌尿外科)建設項目(編號：CZ91-02)

邱明星，男，主任醫師，碩士生導師。中國醫師協會中西醫結合分會泌尿專業委員會副主任委員，中華醫學會泌尿外科學分會及中國醫師協會泌尿分會全國委員，中國中西醫結合學會泌尿外科專業委員會全國常委及四川省主任委員，四川省醫學會泌尿外科專業委員會副主任委員與腫瘤學組組長。研究方向：泌尿系腫瘤MDT診治、女性泌尿、專科疑難重癥診治，機器人微創技術，循證泌尿外科。

R697

A

1672-6170(2017)06-0028-09

2017-10-17；

2017-10-25)