茶多酚對果糖誘導的高尿酸血癥大鼠血尿酸水平的影響及機制

陳 剛，賈 萍

（1.重慶工商大學環境與資源學院，重慶市天然藥物研究重點實驗室，重慶 400067；2.重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科，重慶 400016）

茶多酚對果糖誘導的高尿酸血癥大鼠血尿酸水平的影響及機制

陳 剛1，賈 萍2

（1.重慶工商大學環境與資源學院，重慶市天然藥物研究重點實驗室，重慶 400067；2.重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科，重慶 400016）

目的：觀察茶多酚（green tea polyphenols，GTP）對果糖誘導的高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）大鼠血尿酸水平的影響，并從調節尿酸產生和排泄途徑探討其藥理機制。方法：連續給予大鼠10 g/100 mL果糖溶液8 周，其中5～8 周分別連續灌胃別嘌呤醇（4 mg/（kg·d））或GTP（75、150、300 mg/（kg·d）），每天1 次。磷鎢酸法檢測血尿酸水平，比色法和Western blot法分別檢測肝臟黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）活力及其表達水平，免疫組織化學染色法檢測腎臟中尿酸鹽轉運子（urate transporter，UAT）、尿酸鹽陰離子轉運子（urate-anion transporter，URAT）1和葡萄糖轉運子（glucose transporter，GLUT）9的表達水平。結果：150、300 mg/（kg·d）GTP顯著降低了果糖誘導的HUA大鼠血尿酸水平（p＜0.05，p＜0.01）。同時，150、300 mg/（kg·d） GTP顯著降低了HUA大鼠肝臟XOD活力和表達水平（p＜0.05，p＜0.01），顯著增強了腎臟UAT表達水平和降低了腎臟URAT1和GLUT9的表達水平（p＜0.05，p＜0.01）。結論：150、300 mg/（kg·d） GTP可有效降低果糖誘導的HUA大鼠血尿酸水平，其機制與減少尿酸產生和促進尿酸排泄密切相關。

茶多酚；果糖；高尿酸血癥；黃嘌呤氧化酶；尿酸轉運子

尿酸是嘌呤堿代謝終產物。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）是調控黃嘌呤代謝為尿酸的關鍵酶，而尿酸的排泄則主要受到腎臟尿酸轉運子的調節，如尿酸鹽轉運子（urate transporter，UAT）、尿酸鹽陰離子轉運子（urate-anion transporter，URAT）1和葡萄糖轉運子（glucose transporter，GLUT）9等[1]。近年來，隨著人們生活水平的提高以及飲食結構的改變，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）的發病率呈逐年上升的趨勢[2]。HUA不僅是痛風的生化基礎，還與代謝綜合征、糖尿病、慢性腎病、高血壓、冠心病等疾病的發生發展密切相關[3]，因此，如何有效防治HUA已成為全社會關注的公共健康課題。

茶多酚（green tea polyphenols，GTP）是茶葉中酚類化合物及其衍生物的總稱，主要包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）、沒食子兒茶素沒食子酸酯（gallocatechin gallate，GCG）、表沒食子兒茶素（epigallocatechin，EGC）、表兒茶素沒食子酸酯（epicatechin gallate，ECG）、咖啡堿（caffeine，CAF）、表兒茶素（epicatechin，EC）及兒茶素（catechin，C）等[4]。GTP被認為是茶葉的主要活性部位，具有減肥、降血脂、抗癌、抗骨質疏松、抗放射損傷等藥理活性[5]，但是針對GTP對HUA影響的研究至今鮮見報道。本研究用果糖誘導的大鼠HUA模型，觀察GTP對HUA大鼠血尿酸水平的影響，并從尿酸產生和排泄途徑探討其作用機制，為探明GTP治療HUA的藥理作用和研發新的降尿酸健康產品提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 動物、材料與試劑

Wistar大鼠，雄性，體質量200～220 g，購自重慶醫科大學實驗動物中心（動物合格證號：SCXK（渝）2002-0001）。所有動物適應性喂養1 周后開始實驗。

別嘌呤醇（allopurinol，API） 重慶青陽藥業有限公司；綠茶 重慶云嶺茶葉科技責任有限公司；尿酸試劑盒、XOD試劑盒、BCA蛋白測定試劑盒 南京建成生物工程研究所；GTP酚各成分標準品、果糖 美國Sigma公司；XOD、URATl、GLUT9、UAT、β-肌動蛋白等抗體美國Santa Cruz公司；聚偏氟乙烯膜、Western blotting試劑盒 美國Millipore公司；免疫組織化學染色試劑盒（二步法） 北京中杉金橋生物技術有限公司；其他試劑均為國產分析純。

1.2 儀器與設備

Infinite M200型全標儀 美國Bio-Tek公司；ChemiDoc XRS成像系統 美國Bio-Rad公司；RC24型高速冷凍離心機 美國Thermo Scientific Sorvall公司；1100型高效液相色譜儀 美國Agilent公司；Milli-Q型純水系統 美國Millipore公司。

1.3 方法

1.3.1 GTP的制備與檢測

依據文獻[7]所述方法制備GTP，提取率為15.6%，并用高效液相色譜法檢測GTP中主要成分含量，結果如圖1所示。主要成分含量為（g/100 g GTP）：E G C G 4 2.4 6±0.7 3、G C G 1 3.4 8±0.4 8、ECG 11.68±0.12、EGC 8.02±0.07、EC 4.36 ± 0.04、C 1.41±0.24、CAF 4.96±0.16。

圖1 GTP成分的高效液相色譜圖Fig. 1 High performance liquid chromatography chromatogram of GTP

1.3.2 大鼠HUA模型的建立與分組

60 只大鼠隨機分成6 組，每組10 只，具體為對照組、HUA組、API組、GTP組（低、中、高劑量）。對照組給予正常飲水，其他各組均給予10 g/100 mL果糖溶液，連續飲用8 周。從第5周開始分別灌胃給予API（4 mg/（kg·d））和不同劑量的GTP（75、150、300 mg/（kg·d）），連續4 周。末次灌胃給藥1 h后，大鼠麻醉處死、取材進行相關檢測。

1.3.3 血尿酸含量的測定

麻醉大鼠后腹主動脈取血，4 ℃靜置過夜，4 000 r/min離心20 min，取上清液，血尿酸含量測定按照試劑盒說明書進行。

1.3.4 XOD活力的測定

取大鼠肝臟組織于玻璃勻漿器中，在冰浴條件下按1∶9（m/V）的比例加入生理鹽水反復勻漿，4 ℃、12 000 r/min離心20 min，取上清液，XOD活力測定按照試劑盒說明書進行。

1.3.5 XOD相對表達量的測定

大鼠肝臟總蛋白提取方法按文獻[7]所述，取大鼠肝臟組織液氮速凍后加入RIPA裂解液和蛋白酶抑制劑充分勻漿，4 ℃、12 000 r/min離心20 min，取上清液。取等量蛋白進行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳，轉移蛋白至聚偏氟乙烯膜，5%脫脂奶粉封閉，4 ℃條件下與XOD抗體或β-肌動蛋白抗體共同孵育過夜，再與相應的二抗在室溫條件下共同孵育1 h，滴加ECL試劑后成像系統檢測分析信號。以XOD條帶吸光度與β-肌動蛋白條帶吸光度的比值表征XOD相對表達量。

1.3.6 腎臟尿酸轉運子表達量的測定

取大鼠腎臟組織于10 g/100 mL多聚甲醛緩沖液中室溫條件下固定24 h，石蠟包埋、切片。切片脫蠟至水，免疫組化檢測按照試劑盒說明書進行，顯微鏡分析陽性染色的吸光度，每張切片取5 個視野的平均吸光度用于URAT1、GLUT9和UAT表達量的統計分析。

1.4 數據統計分析

數據用 ±s表示，采用單因素方差分析，用SPSS 18.0軟件進行統計學處理。

2 結果與分析

2.1 GTP對HUA大鼠血尿酸含量和XOD活力的影響

表1 GTP對HUA大鼠血尿酸水平和肝臟XOD活力的影響Table 1 Effect of GTP on uric acid level in serum and XOD activity in liver of hyperuricemic rats

由表1可知，與對照組比較，飲用10 g/100 mL果糖溶液8 周使模型組大鼠血尿酸水平高度顯著升高（p＜0.001）。在給予10 g/100 mL果糖溶液的同時連續4 周灌胃給予API后，大鼠血尿酸水平高度顯著低于HUA組（p＜0.001）。同時，連續4 周灌胃給予150、300 mg/（kg·d） GTP后，大鼠血尿酸水平也明顯降低，與HUA組比較有顯著降低（p＜0.05，p＜0.01）；但灌胃75 mg/（kg·d） GTP后大鼠血尿酸水平與HUA組比較無統計學差異。

與對照組相比較，飲用10 g/100 mL果糖溶液導致了大鼠肝臟XOD活力高度顯著增加（p＜0.001）。灌胃給藥API后，大鼠肝臟XOD活力與HUA組大鼠相比較高度顯著降低（p＜0.001）。灌胃給予150、300 mg/（kg·d） GTP后，大鼠肝臟XOD活力與HUA組大鼠相比也顯著降低（p＜0.05，p＜0.01），且呈現出明顯的劑量依賴性。

2.2 GTP對HUA大鼠肝臟XOD相對表達水平的影響

圖2 GTP對HUA大鼠肝臟XOD相對表達水平的影響Fig. 2 Effect of GTP on XOD relative expression in liver of fructoseinduced hyperuricemic rats

如圖2所示，與對照組比較，飲用10 g/100 mL果糖溶液高度顯著誘導了大鼠肝臟中XOD的表達（p＜0.001）。給予API灌胃后使大鼠肝臟XOD表達降低，與HUA組相比差異高度顯著（p＜0.001）。灌胃150、300 mg/（kg·d）GTP后，大鼠肝臟XOD表達與HUA組相比也顯著降低（p＜0.05，p＜0.01）。

2.3 GTP對HUA大鼠腎臟URAT1、GLUT9、UAT表達水平的影響

圖3 GTP對果糖誘導的HUA大鼠腎臟URAT1（A）、GLUT9（B）和UAT（C）表達水平的影響Fig. 3 Effect of GTP on expression of URAT1 (A), GLUT9 (B) and UAT (C) in kidney of fructose-induced hyperuricemic rats

由圖3可知，與對照組比較，飲用10 g/100 mL果糖溶液誘導了大鼠腎臟URAT1和GLUT9表達高度顯著升高（p＜0.001），同時也導致了UAT表達高度顯著降低（p＜0.001）。灌胃給予150、300 mg/（kg·d） GTP后，大鼠腎臟URAT1和GLUT9表達水平均顯著減少（p＜0.0 5，p＜0.01），而U A T表達量明顯增加，與H U A組大鼠比較差異顯著（p＜0.0 5，p＜0.01）。給予API治療后大鼠腎臟URAT1、GLUT9、UAT的表達與HUA組大鼠比較無統計學差異。

3 討 論

本研究應用飲用10 g/100 mL果糖溶液誘導的HUA大鼠模型，發現150、300 mg/（kg·d）GTP可顯著降低HUA大鼠血尿酸水平（p＜0.05，p＜0.01），同時150、300 mg/（kg·d）G T P還顯著降低了肝臟X O D的表達和活力（p＜0.05，p＜0.01），以及明顯減少了腎臟中URAT1、GLUT9表達和增加了UAT表達（p＜0.05，p＜0.01）。

在當今社會HUA發病率逐年增高且年輕化趨勢明顯的背景下[8]，HUA發病機制研究和治療藥物研發成為當前熱門研究領域[9]，因此也制備出多種HUA動物模型[10]。盡管高果糖飲食與人類HUA高發病率是否相關，至今仍爭論不休[11-12]，但飲用10 g/100 mL果糖溶液飼喂的大鼠卻已成為現在被廣泛應用于建立HUA模型的方法之一[13]。在肝臟，吸收的果糖被果糖激酶快速代謝成為1-磷酸果糖。接著醛縮酶B催化1-磷酸果糖最終代謝為脂肪酸和二氧化碳。果糖代謝為1-磷酸果糖過程中消耗大量的三磷酸腺苷為二磷酸腺苷，致使一磷酸腺苷和肌苷酸水平增加。后兩者會生成次黃嘌呤和黃嘌呤，最終在XOD作用下代謝為尿酸[14-15]。本實驗中，飼喂大鼠10 g/100 mL果糖溶液8 周后，大鼠血尿酸水平比對照組大鼠高度顯著增高（p＜0.001）。給予臨床常用的降尿酸藥物API治療4 周，大鼠血尿酸水平顯著降低（p＜0.05，p＜0.01），接近對照組大鼠尿酸水平。這一結果再次證明，飲用10 g/100 mL果糖溶液飼喂大鼠能夠形成穩定的、與人類HUA病理特征相似的HUA動物模型。

尿酸是嘌呤堿代謝終產物，XOD是介導黃嘌呤代謝為尿酸的關鍵酶[16]。在人體中，XOD主要存在于肝臟，少量存在于腸道等其他組織器官，所以，肝臟是機體尿酸的主要“生產車間”[17]。文獻證實，調控肝臟XOD活性或者表達可顯著降低血尿酸水平[18]；臨床常用的治療HUA藥物如API、非布司他，均是XOD抑制劑[19-20]。在證實了GTP可降低10 g/100 mL果糖溶液誘導的HUA大鼠血尿酸水平之后，本課題組觀察了GTP對肝臟XOD表達與活性的影響，從調控尿酸產生的角度探討GTP降尿酸的潛在機制。結果發現，飼喂大鼠10 g/100 mL果糖溶液8 周后，大鼠肝臟XOD活力和表達量均高度顯著高于對照組（p＜0.001）。給予API后，HUA大鼠肝臟XOD活力和表達均高度顯著降低（均為p＜0.001）。上述發現與其他文獻報道的研究結果一致[21-22]。同時，本實驗還發現給予GTP治療后，大鼠肝臟XOD活力和表達也顯著降低，與HUA組大鼠比較有顯著差異（p＜0.05，p＜0.01）。這些結果表明，GTP降低10 g/100 mL果糖溶液誘導HUA大鼠血尿酸水平、抑制肝臟XOD活性和表達，從而減少尿酸產生密切相關。

機體產生的尿酸約70%通過腎臟排泄，剩下的30%通過消化道排泄[23]。血尿酸幾乎全部以原型經腎小球濾過，但濾過的尿酸98%～100%在腎小管被重吸收，然后再分泌入腎小管，最后通過尿液排出體外[24]。URAT1和GLUT9是兩個介導尿酸在腎小管重吸收的重要轉運子，主要表達于腎小管上皮細胞。腎小管中的尿酸通過腎小管上皮細胞頂膜上的URAT1轉運至上皮細胞內[25]，然后通過腎小管上皮細胞中的GLUT9轉運至腎間質[26]。最近一種新的降尿酸藥物Zurampic片劑（Lesinurad，URAT1抑制劑）在美國被批準上市，突顯了調控腎臟尿酸轉運子功能在維持機體尿酸穩態中的重要作用[27-29]。UAT在腎臟豐富表達于近端小管曲段和升段，重吸收入血液的尿酸將近50%由其介導分泌入管腔，隨尿液排出體外[30]。因此，UAT被公認為維持機體血尿酸穩態的重要調節因素。在本研究中，與正常飲水的對照組大鼠比較，給予10 g/100 mL果糖溶液8 周后大鼠腎臟URAT1和GLUT9均出現表達量高度顯著提高（p＜0.001），而UAT表達量則高度顯著降低（p＜0.001）。這些結果提示飲用10 g/100 mL果糖溶液誘導了大鼠腎臟尿酸代謝紊亂，即重吸收增加、分泌減少，最終導致了血尿酸水平的顯著升高。給予GTP治療后，HUA組大鼠腎臟中URAT1和GLUT9表達均明顯減少（p＜0.05，p＜0.01），而且UAT表達量顯著增加（p＜0.05，p＜0.01）。上述結果提示GTP可通過減少尿酸重吸收和增強尿酸分泌而降低HUA大鼠血尿酸水平。

4 結 論

本研究結果表明，150、300 mg/（kg·d）GTP可降低10 g/100 mL果糖溶液誘導的HUA大鼠血尿酸水平，其機制既與抑制XOD介導的尿酸產生有關，也與調控URAT1和GLUT9介導的尿酸重吸收和UAT介導的尿酸分泌密切相關。并且本研究證實了GTP具有降低HUA大鼠血尿酸水平的作用，并從尿酸產生和排泄兩個途徑闡明了其藥理機制，為利用GTP研發新的降尿酸保健產品提供了實驗依據。

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Effect and Mechanism of Green Tea Polyphenols on Serum Level of Uric Acid in Rats with Fructose-Induced Hyperuricemia

CHEN Gang1, JIA Ping2
(1. Chongqing Key Laboratory of Nature Medicine Research, College of Environment and Resources, Chongqing Technology and Business University, Chongqing 400067, China; 2. Department of Combination of Chinese and Western Medicine,the First Aff i liated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

Objective: To investigate the effect of green tea polyphenols (GTP) on the serum level of uric acid in fructoseinduced hyperuricemic rats, and explore the potential mechanism. Methods: Rats were fed with 10 g/100 mL fructose solution for 8 weeks to induce hyperuricemia. Meanwhile, allopurinol (API) at 4 mg/(kg·d) and GTP at 75, 150 or 300 mg/(kg·d) were intragastrically administered separately to the rats once daily during the fi fth to eighth week. Uric acid level in serum was examined by the phosphotungstic acid method. Meantime, the activity and expression of xanthine oxidase(XOD) in liver were tested. In addition, the expression of urate transporter (UAT), urate-anion transporter (URAT) 1 and glucose transporter (GLUT) 9 in kidney were analyzed. Results: 150、300 mg/(kg·d) GTP signif i cantly decreased the serum level of uric acid in fructose-induced hyperuricemic rats (P ＜ 0.05, P ＜ 0.01). At the same time, 150、300 mg/(kg·d) GTP markedly reduced the activity and expression of XOD in the live of hyperuricemic rats (P ＜ 0.05, P ＜ 0.01). Finally, GTP markedly enhanced UAT expression and reduced the expression of URAT1 and GLUT9 in the kidney of hyperuricemic rats(P ＜ 0.05, P ＜ 0.01). Conclusion: 150、300 mg/(kg·d) GTP can decrease the serum level of uric acid in fructose-induced hyperuricemic rats through both reducing uric acid production and promoting uric acid excretion.

green tea polyphenols; fructose; hyperuricemia; xanthine oxidase; urate transporters

10.7506/spkx1002-6630-201723035

R589.7

A

1002-6630（2017）23-0219-05

2016-09-16

重慶市科委前沿與應用基礎研究計劃一般項目（cstc2016jcyja0475）；重慶市教委科學技術研究項目（KJ1400626）

陳剛（1974—），男，副研究員，博士，主要從事高尿酸血癥與痛風的發病機制與藥物防治研究。

E-mail：licoricech@ctbu.edu.cn

陳剛, 賈萍. 茶多酚對果糖誘導的高尿酸血癥大鼠血尿酸水平的影響及機制[J]. 食品科學, 2017, 38(23): 219-223.

10.7506/spkx1002-6630-201723035. http://www.spkx.net.cn

CHEN Gang, JIA Ping. Effect and mechanism of green tea polyphenols on serum level of uric acid in rats with fructoseinduced hyperuricemia[J]. Food Science, 2017, 38(23): 219-223. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201723035. http://www.spkx.net.cn