血常規、C反應蛋白聯合降鈣素原在新生兒敗血癥診斷中的價值

關艷春，楊 梅，張 陣，陳 信，趙 武

(蚌埠醫學院第一附屬醫院 兒科，安徽 蚌埠 233000)

·論著·

血常規、C反應蛋白聯合降鈣素原在新生兒敗血癥診斷中的價值

關艷春，楊 梅，張 陣，陳 信，趙 武

(蚌埠醫學院第一附屬醫院 兒科，安徽 蚌埠 233000)

目的探討血常規、C反應蛋白(CRP)聯合降鈣素原(PCT)在新生兒敗血癥診斷中的價值。方法選擇新生兒敗血癥患兒72例，同期住院無感染新生兒80例作為對照組，收集患兒治療前后的血常規、CRP，PCT及新生兒危重評分(NCIS)，比較敗血癥組治療前后與對照組的白細胞(WBC)，CRP及PCT，分析其與NCIS相關性，并進一步評估WBC、CRP、PCT在新生兒敗血癥診斷的特異性及敏感度。結果敗血癥組治療前WBC、中性粒細胞百分比(N%)、CRP、PCT水平高于治療后及對照組，而PLT低于治療后及對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。新生兒敗血癥組治療前PLT與NCIS呈正相關；PCT與NCIS呈負相關；而WBC、CRP與NCIS無相關性；ROC曲線分析結果顯示WBC、CRP及PCT的曲線下面積分別為0.89、0.88及0.978；三者聯合曲線下面積為0.998。結論血常規、CRP聯合PCT對新生兒敗血癥診斷起重要作用。

出血性敗血癥；白細胞；血小板；C反應蛋白；降鈣素原；新生兒

新生兒因其特殊的生理特點易發生敗血癥，新生兒敗血癥是嚴重威脅患兒生命的主要疾病之一，如何快速準確的診斷新生兒敗血癥顯得尤為重要。雖然新的敗血癥炎癥標志物不斷被發現，如血清淀粉樣蛋白A、脂多糖、白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-35、腫瘤壞死因子(TNF)-α、CD11b及CD64等[1-5]，但諸多研究證實到目前為止仍然沒有理想的生物標志物滿足所有標準，理想的敗血癥炎癥標志物應具有高度的靈敏度和特異度，可以盡早對疾病做出診斷，指導臨床抗生素選擇及抗感染治療時間，避免假陽性結果導致抗生素的濫用、耐藥菌的產生及醫療費用增加。血培養是診斷敗血癥的金標準[6]，但血液培養的結果通常會延遲2～3天，且培養的陽性率不高，影響新生兒敗血癥的診斷及治療。臨床上最常采用的生物標志物為血常規、 C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)，盡管其各自可能存在診斷特異度及敏感度差的缺點，但因其檢查的快捷、性價比高，可以多個檢驗指標聯合，進而提高了新生兒敗血癥診斷的特異度及敏感度，被臨床廣泛使用[7]。因此本研究通過聯合檢測CRP、PCT及血常規等臨床常見的感染指標，結合新生兒敗血癥臨床癥狀，探討上述多項常見感染指標對新生兒敗血癥的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 查閱2015年3月至2016年7月蚌埠醫學院第一附屬醫院兒科新生兒重癥監護病房電子病歷，收集新生兒敗血癥72例，均符合中華醫學會兒科分會新生兒敗血癥診斷標準，其中男33例，女39例，胎齡(37.43±4.21)周，體重(3 198.72±672.43) g，住院日期(14.35±9.81)天；另選取同期無感染癥狀的新生兒80例作為對照組，男38例，女42例，胎齡(37.62±3.91)周，體重(3 203.62±654.79) g，住院天數(6.23±2.89)天。并根據患兒生命體征、臨床表現及相關實驗室檢查結果，計算新生兒疾病危重評分(NCIS)。全部研究對象家屬均簽署知情同意書，本研究經蚌埠醫學院倫理委員會審議通過。

1.2方法 敗血癥組抗生素治療前無菌采集靜脈血進行CRP、PCT、血常規及血培養的檢測。血常規采用全自動血液分析儀，白細胞(WBC)>20×109/L及WBC<5×109/L為陽性，血小板(PLT)<100×109/L為陽性；PCT采用免疫層析法定量檢測，PCT>0.5 ng/mL為陽性；CRP采用免疫比濁法，CRP>8 mmol/L為陽性。

1.3診斷標準 根據2003年中華醫學會兒科分會新生兒學組制定的新生兒敗血癥治療方案，(1)確定診斷：具有臨床表現并符合下列任1條：①血培養或無菌體腔內培養出致病菌；②如果血培養標本培養出條件致病菌，則必須于另1次(份)血或無菌體腔內，或導管頭培養出同種細菌。(2)臨床診斷：具有臨床表現且符合以下任1條：①非特異性檢查≥2項；②血標本病原菌抗原或DNA檢測陽性。NCIS是我國學者于1994年制定，于2001年提出新生兒危重病例評分法(草案)[8]，其評分項目包括心率、血壓、呼吸頻率、動脈氧分壓(PaO2)、pH、Na+、K+、肌酐/尿素氮(Cr/BUN)、紅細胞壓積、胃腸表現等11項指標，并有10項單項指標。其分值范圍0～100分，分值>90分為非危重；70～ 90分為危重；<70分為極危重。NCIS對診療措施的制定、治療效果評價、預后判斷等方面起重要作用。

2 結 果

2.1一般臨床資料 新生兒敗血癥組和對照組在性別、胎齡、體重等方面差異無統計學意義，但住院天數差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2實驗室指標 敗血癥組治療前WBC、N、CRP、PCT檢測水平高于治療后及對照組，而PLT則低于治療后及對照組，差異有統計學意義(P<0.01)；同時發現治療后PLT也低于對照組，差異有統計學意義(P=0.01)。見表2。

表2 兩組實驗室指標比較[M(Q1，Q3)]

注：與治療前比較，*P< 0.01

2.3敗血癥組治療前各臨床檢測指標與NCIS相關性分析 新生兒敗血癥組治療前PLT與NCIS呈正相關(rs=0.88，P<0.001)；PCT與NCIS呈負相關(rs=-0.81，P<0.01)；而白細胞(WBC)、中性粒細胞(N)、CRP與NCIS無相關性，見表3。

2.4各臨床檢測指標的Logistic分析 對5項指標WBC、中性粒細胞(N)、PLT、CRP及PCT進行logistic回歸分析，得出擬合結果，發現N、PLT兩個參數的系數為零的可能性大(P>0.05)，其診斷價值不高，予以剔除；對剩余3項參數進行回歸分析，并分別計算WBC、CRP、PCT及三者聯合的AUC面積。結果顯示聯合3個參數的AUC(0.998)高于WBC、CRP、PCT的AUC(0.89，0.88，0.978)，提示聯合診斷敏感度、特異度更好。見表4～6，圖1。

表3新生兒敗血癥組治療前各項感染指標與NCIS之間相關性分析

項目NCIS相關系數P值WBC(×109/L)-0．0040．97N(%)-0．10．91PLT(×109/L) 0．88<0．01CRP(mg/L)-0．210．085PCT(μg/L)-0．81<0．01

表4 5項指標參數的logistic回歸結果

表5 3項指標參數的logistic回歸結果

表6 WBC、CRP、PCT及三者聯合的AUC

圖1 WBC、CRP、PCT及三者聯合的ROC曲線分析

3 討 論

新生兒感染性疾病的診斷中，血常規是一項常規檢查。研究顯示血常規在新生兒敗血癥診斷中陽性預測值和陰性預測值不高，但正常的血常規可以幫助排除新生兒敗血癥[9]。新生兒敗血癥可導致WBC增高或降低，研究顯示N增多比N減少對新生兒敗血癥的診斷支持更大[10- 11]。焦建成等[12]報道新生兒敗血癥PLT是減少的，PLT計數與新生兒敗血癥病死率呈負相關，PLT減少為嚴重敗血癥血液系統紊亂的標志。Lu等[13]研究發現敗血癥患兒PLT也是下降的，ROC曲線提示PLT更支持診斷新生兒敗血癥。本研究發現敗血癥組治療前WBC、N高于治療后及對照組，PLT則低于治療后及對照組；新生兒敗血癥組治療前PLT與NCIS呈正相關，而WBC、N與NCIS無相關；Logistic分析對WBC、N、PLT進行logistic回歸分析，擬合結果發現N、PLT兩個參數的系數為零的可能性大(P>0.05)，其診斷價值不高，ROC曲線顯示WBC的AUC為0.89。以上結果顯示血常規在新生兒敗血癥診斷中存在一定局限性，但通過WBC和PLT計數可以粗略評估敗血癥患兒病情的輕重。

CRP是由肝臟合成的急性反應蛋白，炎癥發生時快速升高，炎癥好轉時又迅速降至正常。大量研究顯示CRP在新生兒敗血癥的早期(0～24小時)診斷的敏感度及特異度較低，而24～48小時后CRP對新生兒敗血癥診斷的敏感度及特異度明顯增加[14]。一個包括37項研究在內的meta分析顯示CRP在新生兒敗血癥早期敏感度為30%～80%，但特異度較高達83%～100%[15]。CRP峰值變化有利于判斷新生兒敗血癥病情的轉歸。因此CRP對新生兒敗血癥的診斷及判斷預后起重要作用，但需聯合其他炎癥標記物診斷新生兒敗血癥[11]。本研究發現敗血癥組治療前CRP水平高于治療后及對照組，ROC曲線分析結果顯示CRP的AUC為0.88，新生兒敗血癥組治療前CRP水平與NICS無相關性，提示單獨檢測CRP不能完全反映敗血癥患兒的病情變化。

PCT為急性時相炎癥反應蛋白[16]，全身性細菌感染時PCT水平2～4小時迅速上升，6～8小時達到峰值并可持續24小時。因此PCT在感染發生早期即快速升高，且與病情嚴重程度呈正比[17]。最近發表的一項薈萃分析表明，PCT是危重病膿毒癥早期診斷的生物標志物[18]。因此PCT特別適合與CRP聯合，可以明顯提高新生兒敗血癥診斷的敏感度及特異度，Yang等[19]研究顯示PCT聯合CRP診斷新生兒敗血癥的敏感度為72.72%，特異度為85.37%，AUC為0.813。Mohsen等[20]通過對35例新生兒敗血癥的橫斷面研究顯示PCT有很高的診斷敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值(0.8，0.857，0.848和0.811)。PCT在新生兒敗血癥診斷敏感度及特異度較高，一個觀察60例新生兒敗血癥的研究顯示：與CRP相比，PCT和CD64是診斷新生兒敗血癥更好的標記物[19]。本研究發現敗血癥組治療前PCT水平高于治療后及對照組，PCT的AUC為0.978，具有較高的診斷價值，但仍低于WBC、CRP、PCT聯合AUC為0.998，研究顯示同時檢測WBC、CRP及PCT對新生兒敗血癥的診斷依據更為充分。國內學者研究也發現診斷新生兒敗血癥的非特異性指標中PCT的AUC是單項指標中最高的，聯合PCT，CRP及WBC的AUC更高達0.974[10]。有研究顯示當CRP、PCT、WBC及CD64四者聯合AUC達0.922[19]，而CRP、PCT聯合IL-6聯合診斷新生兒敗血癥也比單一標記物更佳[21]，顯示聯合使用多種標記物對新生兒敗血癥的診斷更有優勢。與我們的研究結果一致。

綜上所述，新生兒敗血癥的診斷無特異性檢測標志物，單獨檢測血常規、CRP及PCT都存在一定的局限性，但可以通過聯合檢測血常規、CRP及PCT彌補單一檢測指標的不足，不僅提高新生兒敗血癥診斷的敏感度及特異度，還可以評估患兒病情嚴重程度，治療效果及判斷預后。

[1] Sharma D， Farahbakhsh N， Shastri S， et al. Biomarkers for diagnosis of neonatal sepsis: a literature review[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2017 May 7: 1-14. [Epub ahead of print]

[2] Dai J， Jiang W， Min Z， et al. Neutrophil CD64 as a diagnostic marker for neonatal sepsis: Meta-analysis[J]. Adv Clin Exp Med， 2017， 26(2): 327-332.

[3] Aydin M， Barut S， Akbulut HH， et al. Application of flow cytometry in the early diagnosis of neonatal sepsis[J]. Ann Clin Lab Sci，2017， 47(2): 184-190.

[4] Du WX， He Y， Jiang HY， et al. Interleukin 35: A novel candidate biomarker to diagnose early onset sepsis in neonates[J]. Clin Chim Acta， 2016， 462: 90-95.

[5] 郝玲， 楊恒偉， 李艷芝等. 新生兒敗血癥中性粒細胞CD64、CD11b的表達及臨床意義[J]. 臨床薈萃， 2007， 22(19): 1382-1385.

[6] 中華醫學會兒科學分會新生兒學組， 吳仕孝. 新生兒敗血癥診療方案[J]. 中華兒科雜志， 2003，41(12): 19-21.

[7] Gilfillan M， Bhandari V. Biomarkers for the diagnosis of neonatal sepsis and necrotizing enterocolitis: clinical practice guidelines[J]. Early Hum Dev， 2017，105: 25-33.

[8] 新生兒危重病例評分法(草案)[J]. 中華兒科雜志，2001，39(1): 42-43.

[9] Murphy K， Weiner J. Use of leukocyte counts in evaluation of early-onset neonatal sepsis[J]. Pediatr Infect Dis J， 2012， 31(1): 16-19.

[10] 尹運堂， 龔放， 余加林，等. 聯合非特異性指標對新生兒敗血癥早期診斷的價值研究[J]. 重慶醫學，2015， 44(33): 4624-4626+4629.

[11] Jia Y， Wang Y， Yu X. Relationship between blood lactic acid， blood procalcitonin， C-reactive protein and neonatal sepsis and corresponding prognostic significance in sick children[J]. Exp Ther Med，2017， 14(3): 2189-2193.

[12] 焦建成， 余加林. 血小板計數與新生兒敗血癥預后關系分析[J]. 重慶醫學， 2010，39(15): 1970-1972.

[13] Lu Q， Duan H， Yu J， et al. Are global coagulation and platelet parameters useful markers for predicting late-onset neonatal sepsis[J]. Clin Lab， 2016，62(1-2): 73-79.

[14] Hofer N， Zacharias E， Müller W， et al. An update on the use of C-reactive protein in early-onset neonatal sepsis: current insights and new tasks[J]. Neonatology， 2012，102(1): 25-36.

[15] Hedegaard SS， Wisborg K， Hvas AM. Diagnostic utility of biomarkers for neonatal sepsis--a systematic review[J]. Infect Dis (Lond)， 2015， 47(3): 117-124.

[16] Adib M， Bakhshiani Z， Navaei F， et al. Procalcitonin: a reliable marker for the diagnosis of neonatal sepsis[J]. Iran J Basic Med Sci， 2012，15(2): 777-782.

[17] 陳杰華， 鄭躍杰， 王姝，等. 降鈣素原和C-反應蛋白對兒童全身和局部細菌感染的診斷價值[J]. 中國循證兒科雜志， 2013，8(2): 87-91.

[18] Wacker C， Prkno A， Brunkhorst FM， et al. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Infect Dis，2013， 13(5): 426-435.

[19] Yang AP， Liu J， Yue LH， et al. Neutrophil CD64 combined with PCT， CRP and WBC improves the sensitivity for the early diagnosis of neonatal sepsis[J]. Clin Chem Lab Med， 2016， 54(2): 345-351.

[20] Mohsen AH， Kamel BA. Predictive values for procalcitonin in the diagnosis of neonatal sepsis[J]. Electron Physician，2015， 7(4): 1190-1195.

[21] Akh A， Ghonaim MM， Hussein YM， et al. Evaluation of recent methods versus conventional methods for diagnosis of early-onset neonatal sepsis[J]. J Infect Dev Ctries， 2015， 9(4): 388-393.

Diagnosisvalueofbloodroutine(BR)，C-reactiveproteincombinedwithprocalcitonininneonatalsepsis

Guan Yanchun， Yang Mei， Zhang Zhen， Chen Xin， Zhao Wu

DepartmentofPedidtrics，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China

GuanYanchun，Email: 850756853@qq.com

ObjectiveTo investigate the value of blood routine (BR) combined with C-reactive protein (CRP) and procalcitonin (PCT) in neonatal sepsis diagnosis.MethodsThe serum levels of WBC， PLT， CRP and PCT were detected in 72 patients with neonatal sepsis and 80 patients with non-sepsis. The degree of critical illness (neonatal critical illness scoring， NCIS) were achieved， the correlation between WBC，PLT，CRP，PCT and NCIS were analyzed. The ROC curves were used to evaluate the values of the three parameters in the diagnosis of neonatal sepsis.ResultsSerum levels of WBC，N%，PCT， CRP and WBC were significantly higher in the sepsis group than non-sepsis group， but serum PLT was significantly lower in sepsis group than non-sepsis group (P<0.01). There was positive correlation between PLT and NCIS， negative correlation between PCT and NCIS， but no correlation between WBC， N， CRP and NCIS in neonatal sepsis group before treatment.The area under receiver operating characteristic curve (AUC) of WBC， CRP and PCT were 0.89， 0.88 and 0.978，but the AUC of three biomarkers for the diagnosis of neonatal sepsis was 0.998.ConclusionBR， CRP combined with PCT plays an important role in the diagnosis of neonatal sepsis.

hemorrhagic septicemia；leukocytes ; blood platelets; C-reactive protein; procalcitonin; neonatal

關艷春， Email: 850756853@qq.com

R631.3

A

1004-583X(2017)12-1045-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.007

2017-10-16 編輯:張衛國