類方衍化關系內涵分析及形式化表達

朱 彥 高 博 崔 蒙

(中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京，100700)

類方衍化關系內涵分析及形式化表達

朱 彥 高 博 崔 蒙

(中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京，100700)

以前述類方概念研究為基礎，結合目前方劑相似度研究的不足，分析了類方衍化關系自動發現的難點。然后，對類方衍化關系的內涵進行了剖析，提出其應包含變化、制方時間、藥物組成和相似度等多方面的特征和因素。最后，對中藥、方劑等概念和關系進行形式化定義的基礎上，完成了類方衍化關系的形式化表達，為后續類方衍化關系的判別模型的構建奠定了基礎。

類方；類方衍化關系；形式化表達

方劑是中藥應用的基本形式，是按一定目的和規律組成的藥物組合。其目的即方劑治法的體現，其規律即配伍原則及臨床經驗。

類方是具有組成結構相近、功效治法相類特點的一類方劑，一般有一個制方較早的基礎方劑和在此基礎上加減衍化出的一系列方劑。因為類方有這種特點，所以在方劑學習過程中，類方是一條學習的捷徑，只要熟練掌握了祖方及加減變化規律，在臨床中就能夠應對自如；而類方組成結構和功效方面的相似性，也對配伍規律研究有著重要意義。

然而中醫數千年臨床實踐中積累下來的成方，以及臨床實際應用中不斷產生新的衍化方數目龐大，單純靠手工查詢、整理和分析，難免錯訛疏漏，如果能基于計算機技術，對類方衍化關系進行自動分析研究，將大大提高研究效率。而要實現計算機的自動分析，形式化表達是基礎。本文將對類方衍化關系的內涵進行剖析，并在業內共識和適合計算機處理之間進行取舍和平衡，完成類方衍化關系的形式化表達，為后續類方衍化關系的判別模型的構建奠定基礎。

1 類方研究現狀

1.1 類方相關概念研究 在前述研究[1]中，通過文獻研究和專家咨詢相結合的方法，梳理了類方相關的一系列概念，并進行了定義，界定了廣義類方、狹義類方、事實類方、理論類方等相關概念，與近似概念如衍生方、廣義方劑衍化、加減方等作出辨析和區別，并對類方的衍化關系從最基本的三元組到高級形式類方樹進行了形式化表達，以使之更易為計算機所識別，為使用計算機完成類方衍化關系的自動發現奠定基礎。

本研究將基于前述研究，進一步分析類方衍化關系的內涵，進而對其進行形式化表達。

1.2 現有方劑相似度研究及不足 在對大量方劑數據處理過程中，已有一些研究者發現中醫方劑相似度模型在處理冗余數據和重復數據、梳理鑒別新方劑數據和整理研究古代方劑演變規律等方面的重要性，并做出了有益的嘗試。

操牡丹等[2]分別從組成藥、功效、主治功能和名稱等方面，基于集合相似度和字符串相似度來進行計算相似性。顧錚[3]基于文本分類算法，從組成藥物名稱、描述和用量3方面計算方劑的相似度。李園白等[4]以中藥為基本單元，從中藥組成、中藥組成劑量、中藥功效3個層次進行方劑之間的相似程度計算，其中中藥組成相似度是利用集合相似度比較法計算，中藥組成劑量的相似程度及方劑功效的相似度利用夾角余弦比較法計算；并在隨后的研究中使用該算法將現代臨床上的哮喘處方與古籍中記載的經典處方進行比較，得出了大多數處方都是在前人基礎上形成，獨創性的處方比較少的結論[5]。

而類方具有組成相似的特點，從方劑相似度入手進行類方的辨析，是一個良好的切入點。方劑相似度模型的構建，將是類方衍化關系發現研究的重要一環。然而，分析已有相似度模型研究，發現并不能滿足類方衍化關系的判別，主要體現在：1)具有衍化關系的方劑間必然存在相似性，但相似度是一個甚為含糊的概念[6]，而且，不同研究團隊對于相似的對象及相似程度的認識也不相同。現有的相似度模型，要么簡單的從藥物組成、劑量和字符串角度進行計算；要么分別從藥物組成、劑量、功效等不同側面分別計算，得出相似度結果。目前為止，尚沒有一個綜合指標和有意義的閥值，也無法對其進行結果優劣的評價。2)現有相似度模型中，雖然也有研究考慮到了功效要素[4]，但只將組成方劑的藥物功效進行了簡單疊加。一方面，沒有解決中藥功效集合的量化整合問題；另一方面，沒有考慮各組成藥功效之間的非獨立性和相互作用過程。夾角余弦計算方法的前提作為特征向量是正交的，直接進行計算，而不考慮不同功效間復雜而不容忽視的關系，計算結果的準確性值得推敲；另外，方劑的衍化過程更加復雜，不但需要考慮功效這個維度，而且還要體現出功效的改變。也就是要考慮隨著藥物和藥量的增減，藥物間的配伍關系發生了哪些相應變化，從而導致方劑整體功效發生變化的過程。3)衍化關系可能還需要考慮方劑的其他維度，如方劑整體的性、味、歸經傾向間的相似性等。

1.3 類方衍化關系的自動發現的難點 基于已有的文獻調研來看，使用計算機來完成類方衍化關系的自動發現尚未見報道。歸納其研究難點主要包括以下幾方面：1)“類方”作為中醫方劑學中一個十分重要的概念，不但廣泛出現在諸多方劑著述中，也已成為一個特定的專題研究領域。然而，從權威著述、教材及已公開發表的研究成果來看，類方的內涵和外延仍存在著多種不同理解，類方衍化關系更是一個比較模糊的概念，需要構建一個適合計算機進行分析處理的類方衍化關系模型。2)類方衍化關系涉及到方劑的相似度計算，而已有的相似度模型主要從方劑的組成藥物和劑量上來進行計算，無法滿足對類方衍化關系的判別需求。需要從方劑的時間源流關系、性、味、歸經、功效相似性等方面綜合考慮，來實現相似度的度量。3)除了考慮以上維度外，還要體現出功效的改變。也就是要考慮隨著藥物和藥量的增減，藥物間的配伍關系隨之變化，從而導致方劑整體功效變化的過程。這不僅需要實現基于方劑整體功效的自動計算，還要完成衍化方相對于祖方的整體功效變化程度度量。

2 “類方衍化關系”內涵

根據對前述研究[1]中衍化類方的分析和定義，結合方劑學理論與臨床方面專家的咨詢結果，下面從數據可得性、研究的實際需求、計算機分析的特點等方面，對類方衍化關系的概念進行分析和討論。

2.1 變化 “衍”在《辭海》中釋為“水廣布或長流[7]”之義，引申為延展；在《現代漢語詞典》中主要釋為“開展、發揮[8]”；“衍化”一詞，則是動詞，有“發展變化”之義。

可見從字面上來說，“類方衍化”就意味著方劑要變化。如果2個完全相同的方劑，則不能存在“衍化關系”。這種變化除了包括藥物組成、劑量上的加減以外，還可以是劑型、用法(內服或外用)等方面的變動。

本研究主要基于“藥物組成是變化形式，功效主治是變化結果”的思路，對其他變化因素(如劑型)不做探討。

2.2 制方時間 對于滿足類方衍化關系的2個方劑，在制方時間上，“被衍化方”應該早于“衍化方”。

2.3 藥物組成 類方衍化關系是母方與子方之間的“不變”與“變化”的有機結合的體現，而決定這種關系的最直接的原因是藥物組成的“不變”與“變化”。然而，這種“不變”與“變化”的程度沒有一個統一的標準和共識，更難以量化。其中，主要的爭議在于，子方是否要包含母方所有的藥物組成？

這個問題在已有的關于“類方”概念的著述中討論得不多。本研究主要通過專家咨詢的方式來獲得業內的共識和意見。目前能達成的共識是子方應該包含母方的主藥(包括君藥和臣藥)，而佐使藥是否應該包括則有分歧。本研究采納的觀點為“衍化方應該包含祖方所有的藥物組成”，原因有以下幾點：1)君臣佐使理論存在著一定的局限性[9]：a.君臣佐使理論的界限有時比較模糊，尤其是臣藥與佐助藥的之間；b.有些方劑(尤其是藥物組成較多的合方)用君臣佐使理論來解釋并不太適用。因而本研究不基于君臣佐使理論來對方劑的構成進行分析。2)“祖方”作為一組類方中的源頭的“基本方”，除了制方時間最早，還應包含“基本”的含義。也就暗示了祖方應該是一個“高聚合體”，很難再進行簡化。如四君子湯，甘草，即便為使藥，也有益氣和中的作用；如果能簡化掉甘草，“四君子湯”很可能就不適合作為一個類方的祖方，而應該是“三君子湯類方”了。3)在前述研究[1]中，對衍化方和加減方也進行了區分，二者最大的區別在于：加減方可以改變原方的藥物組成。4)本研究采用“衍化方應該包含祖方所有的藥物組成”的觀點，更符合類方衍化關系的涵義，也便于計算機處理。

2.4 相似度 已有的研究基本認同將藥物組成和主治及功效上的相似性作為類方判斷的主要依據，可見，類方中衍化方與被衍化方之間的相似度是一個綜合的概念和指標。

藥物組成的相似度是方劑整體相似度的物質基礎，然而單純基于藥物組成的相似度并不足以衡量方劑整體的相似度。一個典型的例子是：基于對方劑數據庫進行檢索，檢出包含人參、白術、茯苓和甘草4種藥物的方劑一共有3 000多首，通過隨機抽樣185首對其進行專家評判，發現只有106首與四君子湯“是衍化關系”，占57%。

因為“藥有個性之專長，方有合群之妙用”，組方是在辨證立法的基礎上，按照一定的組成原則，選擇適當的藥物，規定適當的劑量而組成，故而醫家對于類方的判斷依據，除了藥物組成，更多基于方劑的功效與治療目的。

本研究基于以下考慮，將方劑功效作為重點研究對象。1)功效涉及中醫基礎理論的多個層次，包括基礎物質、臟腑、病證癥等，且與主治具有一定的鎖定關系；2)功效包含的概念相對較少，比較容易實現標準化和規范化；3)已有研究表明，通過藥物的功效來推導方劑整體功效是可行的。另外，本研究還將考慮性、味、歸經等因素，即通過藥物的性、味、歸經屬性，來計算方劑的性、味、歸經度量，從而計算方劑間的相似度。

3 形式化表達及判別模型公式

3.1 概念建模 本研究基于中醫藥一體化數據模型框架[10]進行設計，復用了已有的核心實體和關系，并針對本研究的實際需要進行了取舍和擴充。

模型核心實體(entity)包括：藥材、飲片、方劑、功效、藥性、藥味、經絡等。實體間的主要關系(Relationship)有炮制、藥物組成、文獻出處、衍化、飲片藥效、方劑藥效、功效間作用等。

圖1 概念模型E-R

3.2 基礎概念和關系的形式化表達 為了便于后續的分析和討論，基于上面的概念模型，先對飲片、方劑等實體和關系進行形式化定義。

3.2.1 飲片相關概念 藥材(DrugMaterial)=

藥材ID：DMID

藥材名稱：DMName

功效(Efficacy)=

功效ID：EID

功效名稱：EName

藥性(DrugNature)={大寒，寒，微寒，大涼，涼，平，微溫，溫，熱，大熱}

藥味(DrugFlavor)={酸，苦，甘，辛，咸，淡}

歸經(Channel)={膽，肝，肺，大腸，胃；脾；心；小腸；膀胱；腎；心包；三焦}

飲片(PreparedDrug)：

飲片的標識符：PDID

飲片名稱：PDName

飲片名稱異名集合：PDAlias={alias1：String,alias2：String,…,aliasn：String}

藥材來源：DrugMaterial

功效集合PDE={efficacy1：Efficacy,efficacy2：Efficacy,…,efficacyn：Efficacy}

藥性集合PDN={nature1：DrugNature,nature2：DrugNature,…,naturen：DrugNature}

藥味集合PDF={flavor1：DrugFlavor,flavor2：DrugFlavor,…,flavorn：DrugFlavor}

歸經集合PDC={channel1：Channel,channel2：Channel,…,channeln：Channel}

常用最小劑量PDRegularMinDosage

常用最大劑量PDRegularMaxDosage

定義關系：飲片的藥材來源相同FromSameMaterial(prepareddrug1：PreparedDrug，prepareddrug2：PreparedDrug)≡prepareddrug1.DrugMaterial=prepareddrug2.DrugMaterial

3.2.2 方劑相關概念 文獻出處LQ(Formula literaturequote)=

文獻名稱LQName

文獻產生年代：LQYear

在文獻中出現的位置Position

定義關系：文獻來源出現晚LQ_IsLater(lq1：LQ，lq2：LQ)≡(lq1.LQYear>lq2.LQYear)∨((lq1.LQID=lq2.LQID)∧(lq1.Position>lq2.Position))。

配伍角色(Formula Ingredient Role)FIR=；

藥物組成單元(Formula Composition Unit)FCU=

PreparedDrug：飲片

Dosage：劑量

DosageUnit：劑量單位

Role：該藥物組成在方劑中的配伍角色

定義關系：藥物組成單元fcu2和藥物組成單元fcu1相同，即FCUSameAs(fcu1：FCU,fcu2：FCU)≡fcu1.PreparedDrug=fcu2.PreparedDrug∧fcu1.Dosage=fcu2.Dosage∧fcu1.DosageUnit=fcu2.DosageUnit

方劑(Formula)的形式化描述為：Formula=

方劑標識符FID：用來識別該方劑的身份；

方劑名稱FName(Formula Name)：文獻記載的方劑名稱；

藥物組成集合FC(Formula Compositions)={fcu1：FCU,fcu2：FCU,…,fcun：FCU}

功效集合FE={efficacy1：Efficacy,efficacy2：Efficacy,…,efficacyn：Efficacy}

文獻來源出處LQ

定義關系：方劑f2和方劑f1組成相同，即FormulaCompositionIsSame(f2：Formula,f1：Formula)≡(?fcu1∈f1.FC,?fcu2∈f2.FC，滿足FCUSameAs(fcu1,fcu2))∧(?fcu2∈f2.FC,?fcu1∈f1.FC，滿足FCUSameAs(fcu2,fcu1))

定義關系：藥物組成集合FC含有飲片prepareddrug，即FC_ContainDrug(fc：FC，prepareddrug：PreparedDrug)≡?fcu∈fc∧ fcu.PreparedDrug=prepareddrug

定義關系：方劑f含有飲片prepareddrug，即Formula_ContainDrug(f：Formula，prepareddrug：PreparedDrug)≡FC_ContainDrug(f.FC,prepareddrug)

定義關系：方劑f2藥物組成包含方劑f1，即FormulaInclude(f2：Formula,f1：Formula)≡?fcu1∈f1.FC,Formula_ContainDrug(f2,fcu1.PreparedDrug)

定義關系：方劑f2真包含方劑f1，即FormulaProperInclude(f2：Formula,f1：Formula)≡FormulaInclude(f2,f1)∧(NotFormulaCompositionIsSame(f2,f1))

如果包含關系也考慮來自相同藥材的飲片的話，可以類似地定義一下函數：

定義關系：藥物組成集合FC擴展含有飲片prepareddrug，即FC_ExContainDrug(fc：FC，prepareddrug：PreparedDrug)≡?fcu∈fc∧(fcu.PreparedDrug=prepareddrug∨FromSameMaterial(fcu.PreparedDrug，prepareddrug)

定義關系：方劑f擴展含有飲片prepareddrug，即Formula_ExContainDrug(f：Formula，prepareddrug：PreparedDrug)≡FC_ExContainDrug(f.FC,prepareddrug)

定義關系：方劑f2擴展包含方劑f1，即FormulaExInclude(f2：Formula,f1：Formula)≡?fcu1∈f1.FC,Formula_ExContainDrug(f2,fcu1.PreparedDrug)

定義關系：方劑f2擴展真包含方劑f1，即FormulaProperExInclude(f2：Formula,f1：Formula)≡FormulaExInclude(f2,f1)∧(NotFormulaCompositionIsSame(f2,f1))

3.2.3 類方衍化關系的定義和形式化表達 經過以上分析討論，對于2個方劑是否存在類方衍化關系AFDR的充分必要條件為：1)變化上：2個完全相同的方劑，沒有“變化”，故不能稱為“衍化”。2)產生的時間先后上：衍化方應該比被衍化方出現晚；3)藥物組成上：衍化方應該包含祖方的所有藥物；4)衍化方的功效應該和被衍化方保持一定程度的相似性，尤其是功效上的相似度。

類方衍化關系的形式化表達如下：類方衍化關系AFDR，是二元關系，即Formula×Formula上的一個子集。對于f1：Formula，f2：Formula，充分必要條件包括：1)方劑f2出現晚于方劑f1；即滿足文獻來源出現晚函數LQ_IsLater(f2.LQ，f1：LQ);2)方劑f2擴展真包含方劑f1。即滿足擴展真包含函數：(f2，f1);3)功效主治上：衍化方的功效主治應該保持和被衍化方功效主治一定程度的相似性。

3.2.4 類方衍化關系判別模型 于是，得出以下類方衍化關系的判別模型：

模型計算的結果DP(f1,f2)，來衡量輸入的方劑f1和f2存在類方衍化關系的可能性。如果DP(f1,f2)≧0.5則表示存在，否則表示不存在。該模型公式體現了類方衍化關系的內涵；而類方衍化關系的外延是一個比較模糊的集合，即某些方劑之間是否存在類方衍化關系是見仁見智的。本研究將通過領域專家判別結果來作為金標準，通過機器學習方法來獲得類方衍化關系的外延邊界。

根據前述章節的形式化定義，和是可以直接計算的。在同時滿足條件，和的情況下，方劑f1和f2的相似度SimP(f1,f2)則直接決定了DP(f1,f2)的取值；否則DP(f1,f2)=0。然而，方劑f1和f2的相似度SimP(f1,f2)是一個模糊的概念，是集合了方劑的藥物組成、功效、性味歸經等方面的一個綜合指標。

4 小結及展望

通過對類方相關概念、方劑相似度、類方衍化關系自動發現現有研究的分析可見，現有方劑相似度模型無法滿足類方衍化關系的自動判別。類方衍化關系涉及的方劑相似度計算應綜合考慮到方劑的時間源流關系、性味歸經相似性、功效改變等方面。要考慮隨著藥物和藥量的增減，藥物間的配伍關系隨之變化，從而導致方劑整體功效變化的過程。

通過上述分析，本研究確立了“類方衍化關系”的內涵應包括以下內容：1)衍化方必須在被衍化方基礎上有所變化，包括藥物組成、劑量上的加減，以及劑型、用法(內服或外用)等方面的變動；2)衍化方制方時間必須晚于被衍化方；3)衍化方必須包含被衍化方的所有藥物組成；4)判斷是否存在衍化關系的方劑相似度指標，是集合了方劑的藥物組成、功效、性味歸經等方面的一個綜合指標。

在“類方衍化關系”內涵確立的基礎上，對基礎概念和關系進行了形式化表達，并建立了“類方衍化關系判別模型”。

未來研究將對方劑f1和f2的綜合相似度SimP(f1,f2)進行量化建模。該指標是集合了方劑的藥物組成、功效、性味歸經等方面的信息，其中藥物組成的相似度計算最為直接，方劑的性味歸經的量化也可以根據各藥物組成的性味歸經計算獲得，最大的挑戰來自于方劑整體功效的自動計算。下一步將基于課題組前期研究基礎[11]，通過構建中藥功效的語義網絡表達和量化功效間的語義關系，實現基于方劑的藥物組成，自動計算推測方劑的整體功效，再進行方劑間整體功效相似度的計算。完成藥物組成、功效、性味歸經各指標計算后，再通過機器學習的方法，獲得方劑f1和f2的綜合相似度SimP(f1,f2)公式的各計算參數，最終完成類方衍化關系自動計算模型。

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[9]陳冠林.基于“藥性-功效知識元語義分析”探析中藥復方的整體功效[C].海口：中華中醫藥學會脾胃病分會第二十三次全國脾胃病學術交流會，2011.

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InvestigationandFormalRepresentationofAnalogousFormulaeDerivationRelationship

Zhu Yan,Gao Bo,Cui Meng

(InstituteofInformationonTraditionalChineseMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China)

Following the previous research on analogous formulae,this paper analyzes the difficulties to automatically discover the analogous formulae derivation relationship (AFDR) based on the review of current formulae similarity models.Furthermore,the paper carries on thorough analysis on connotation of AFDR and suggests it should comprise of many features and factors such as transformation,time of prescription,drug compositions and similarity.At last,on the basis of the formal representations for such concepts as Chinese materia medica and formulae as well as their relations,formal representation for AFDR is completed,which lays a stable foundation for the further research on AFDR classification model.

Analogous formulae; Analogous formulae derivation relationship (AFDR); Formal representation

國家自然科學基金青年科學項目(81503494)；北京市自然科學基金資助項目(7174328)；中國中醫科學院基本科研業務費自主選題項目(ZZ090311)；中國中醫科學院博士研究生創新人才培養基金項目(CX201510)

朱彥(1983.04—)，男，博士，助理研究員，研究方向：中醫藥信息學,E-mail：zhuyan166@126.com

高博(1981.02—)，女，博士，助理研究員，研究方向：中醫基礎理論,E-mail：gaobo_cat@126.com

R289；O23

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.061

符LQID：用來識別該文獻的身份；

(2016-11-14收稿 責任編輯：楊覺雄)