口服液澄清工藝研究進展

許海燕

摘要：中藥口服液是在古老的湯劑基礎上經改進而發展起來的一種新型口服液體制劑，由于該劑型起效快、服用方便、易攜帶等優點。提取的方法多采用傳統的水煎煮工藝，雖然能夠最大限度地保留藥材中的有效成分，但無效成分、雜質等一同也被煎煮出來，這些成分共同影響著是口服液澄清度，本文從提高口服液的澄明度出發，綜述了提高口服液澄明度的方法，希望能為口服液的質量提高提供參考。

關鍵詞：口服液，澄清工藝，絮凝，高速離心；

中藥口服液是在古老的湯劑基礎上經改進而發展起來的一種新型口服液體制劑，由于該劑型起效快、服用方便、易攜帶等優點，市場上品種日漸增多，在臨床上得到了廣泛應用，成為制藥企業研究與開發的熱點[1]。縱觀中藥口服液的制備方法，提取的方法多采用傳統的水煎煮工藝，雖然能夠最大限度地保留藥材中的有效成分，但無效成分、雜質等一同也被煎煮出來[2]。另外除雜方法多為醇沉處理，不僅成本高，生產周期長，成品放置一段時間易產生沉淀，嚴重影響中藥口服液質量。口服液是一個含多種成分的復雜體系，既含有效成分，也含無效成分，既有大分子成分也有小分子成分，既有水溶性成分也有水難溶成分，這些成分共同影響著是口服液澄清度[3]。口服液的澄清度是《中國藥典》規定的重要質控指標，也成為中藥口服液需要解決的關鍵問題。

1.絮凝在中藥口服液制備過程中的應用[4-5]

絮凝理論屬于膠體化學、界面化學的范疇，而膠體化學、界面化學是物理化學的一個分支。它是通過高分子電中和、吸附架橋、網捕和卷掃等作用，使體系中粘度較大的顆粒及具有斯托克沉淀趨勢的懸浮顆粒絮凝沉淀，提高制劑的穩定性及澄清度。目前使用最多的絮凝劑有殼聚糖、甲殼素、明膠、果汁101絮凝劑、ztc1+1澄清劑等。殼聚糖能較強的吸附蛋白質、鞣質、色素等，殼聚糖用量對有效成分有一定的影響，尤其是對水溶性較小的成分有較強的吸附作用。果汁澄清劑主要成分是水溶性變性淀粉。ZTCI+1 天然澄清劑在不影響多糖黃酮、生物堿等有效成分基礎上進行藥液的澄清處理。明膠在酸性條件下可將鞣質沉淀除去，還可與濃縮液中樹膠、果膠、纖維素等負電荷的雜質產生沉淀。采用調節等電點加入蛋清為絮凝劑，可提高口服液的澄清度。甲殼素是甲殼類動物所含的氨基多糖經烯酸處理后的物質，是一種帶正電荷的碳水高級化合物，它與中藥藥液中所含帶負電荷懸浮物之間產生相互靜電作用，使藥液中懸浮物纏繞于線性分子結構的甲殼素分子中，從而使微小顆粒變成大顆粒而沉降。盡管絮凝法所用的絮凝劑具有良好的生物相容，但大部分具有一定的藥理功效，因此，殘留問題是絮凝法使用的瓶頸問題。但由于受到絮凝效果、絮凝成本和生產工藝等限制，目前仍然在使用，且用工業大批量生產的中藥絮凝劑為殼聚糖和ztc1+1澄清劑。

2.高速離心技術在中藥口服液制備過程中的應用[6]

高速離心法是一種物理分離技術，在其分離過程中能有效地防止中藥中有效成分的遺失，最大限度地保存藥物的活性成分。其原理是利用混合液密度差來分離料液，比較適合于分離含難于沉降過濾的細微粒或絮狀物的懸浮液。中藥提取液一般體積較大，有效成分含量低，雜質多，常需要進一步分離和精制。目前，大多數中藥口服液的生產是采用水煎醇沉法。離心分離法與醇沉法相比較具有較多的優點，如縮短了工藝流程，節約了大量乙醇，生產更趨安全，且可減少有效成分丟失，是值得推廣和進一步探討的方法。

3.水提醇沉工藝

水提醇沉技術是目前中藥行業應用中較為廣泛的一種澄清精制方法。它是根據中藥中有效成分既可溶于水又可溶于乙醇的特性，水提后靜置冷藏一定時間后過濾，達到保留溶于乙醇中的有效成分而去除不溶于乙醇的無效成分如淀粉、蛋白質和粘液質等，從而提高藥液澄清度與制劑的質量。針對水提液中所含的雜質，如果膠和樹膠等，經過長期的研究和經驗積累，人們總結出含醇量與去除雜質種類的關系，大大降低了得膏率。

由于水提醇沉法操作簡單，技術與設備要求不高，設備成本相對較低，且能去除藥液中大量雜質，顯著提高藥液的澄清度，故從二十世紀五十年代一直沿用至今，成為目前“法定”的中藥精制方法[7]。在 2010 版《中國藥典》中所記載的單味制劑與成方制劑中，有 140 余種是采用醇沉工藝進行分離純化。然而，隨著中藥制劑研究的深入，醇沉法的不足逐漸顯現出來。醇沉過程中大量的不同粒徑的顆粒同時沉降，淀粉、蛋白質等大分子物質沉降時相互吸附，溶液中的部分有效成分被包埋、吸附，且有些有效成分的醇溶性差。有效成分為起重要藥效的物質，一般為苷類、黃酮、生物堿和有機酸類物質[8]。有些本身并無特殊療效，但能增強或緩和有效成分的作用的成分被認為是輔助成分。一般蛋白質、淀粉、粘液質、鞣質、色素、樹脂、油脂和樹膠等會被看作無效成分，其本身醫療價值不明顯，甚至有些成分對機體有害。這些物質的存在是造成中藥“粗、大、黑”的一個重要原因，它們不僅會影響溶劑的提取效率和固液分離效果，還會增大制劑的服用劑量，影響藥液穩定性。在中藥生產過程中，需要對中藥液進行分離提純，在保留有效成分基礎上盡可能地去除無效成分。而有效成分醇沉法會使中藥總固體特別是某些有效成分損失嚴重，在水溶液中含量很低的物質以及對免疫有重要調節作用的多糖等均易被除去，很難保證制劑的有效性。對于一些一次醇沉雜質沉淀不完全的藥液，需進行多次醇沉操作[9]。隨著醇沉的次數增加，可知沉淀物的聚集和上清液抽取的不完全等都會造成乙醇的用量增大，回收乙醇時損耗量在 30% 以上。另外，醇沉產生的成品穩定性較差，制劑在保存過程中容易產生沉淀及粘壁現象，醇沉工藝還存在周期長、工藝參數難以控制和能耗高等缺點。

4.醇提水沉技術

醇提水沉法的原理和操作， 與水提醇沉法相同。藥材可用醇提，減少藥材當中的水溶性成分浸出， 對含有水溶性雜質比較多的藥材較適宜[10]。但此方法的缺點是色素、油脂、樹脂等親脂性雜質提取率高。為除去上述雜質，可將醇提液回收乙醇后加水攪拌，冷藏一段時間，待上述雜質全部沉淀完后濾除雜質。但是由于乙醇耗損量較大，生產成本比較高，工藝周期較長，則不便于連續生產。

針對口服液沉淀的原因，本論文綜述了水提醇沉法、吸附澄清法、高速離心法來解決口服液在制備過程中出現的質量問題，為減少中藥口服液中沉淀物的形成、提高產品澄清度的可行性做出一些工作。

參考文獻：

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[10]黃嬋娟，肖婷，張杰.澄清技術解決中藥液體制劑澄清度應用進展[J].湖南中醫藥導報，2004，10（7）：72-73.

基金項目：陜西省大學生創新創業訓練項目（2959）名稱：殼聚糖對咳露口服液澄清工藝的優化研究