西羅莫司治療嬰幼兒難治性卡-梅綜合癥的可行性分析

單禹華 褚珺 胡明 徐敏 陳其民

西羅莫司治療嬰幼兒難治性卡-梅綜合癥的可行性分析

單禹華 褚珺 胡明 徐敏 陳其民

目的 探索西羅莫司治療嬰幼兒難治性卡-梅綜合癥（KMS）的可行性。方法 回顧分析從2013年初至2016年底確診的卡-梅綜合癥患兒15例。所有患兒起病后常規運用激素沖擊，血小板輸注治療，對于治療效果不理想的13例患兒加用西羅莫司。結果 使用西羅莫司的13例患兒中，1例出現嚴重感染后停藥；12例血象均回升，其中11例腫瘤體積明顯縮小，1例腫瘤維持原體積不變；9例停藥后未出現再次加重。單純使用西羅莫司與加用普萘洛爾的患兒在血象恢復、DIC糾正、腫瘤消退方面均未見顯著差異（P＞0.05）?；純翰〕淘缙谘獫{纖維蛋白原（FIB）水平及其對西羅莫司的應答情況，對其后腫瘤的消退情況有提示作用（Pearson相關系數為-0.629，P＜0.05）。結論 西羅莫司配合激素應作為治療難治性KMS的一線手段，可有效糾正血小板減少，對于逆轉腫瘤生長也有顯著效果。效果持久不易反復，在治療穩定后嘗試停藥是安全可行的。

卡-梅綜合癥 西羅莫司 纖維蛋白原 腫瘤消退 停藥

卡-梅綜合癥 （Kasabach Merritt Syndrome，KMS）是一種致命的脈管畸形疾病，包括卡波西樣血管內皮瘤（KHE）和血小板減少兩大表現[1]。不同于大部分自限性的“良性”血管瘤，KHE未經治療常持續增殖生長，并對正常組織器官產生浸潤性破壞[2]。在該病理生理過程中，卡波西樣血管內皮瘤內血小板大量凝聚引起繼發性的血小板消耗性減少，而血小板凝集所觸發的一系列凝血級聯反應又引起凝血物質大量消耗，特別是纖維蛋白原（FIB）的大量消耗，會誘發嚴重的血管內凝血（DIC），危及生命[2-3]。

對于KMS來說，治療方法并無定論，需多學科的密切配合，包括外科、介入放射科和血液腫瘤科的共同參與[4]。治療手段一般包括抗血小板藥物、化療藥物（長春新堿、環磷酰胺）、激素以及手術治療[5-9]。但對于KMS來說，傳統治療應答率有限。據統計，其對于一線激素治療的反應率只有10%～27%，二線化療藥物的應答率也不盡如人意，對重癥難治性KMS的作用不確切，并且會產生嚴重的副作用[4-5，10-11]。近十年來，普萘洛爾被證實可通過下調血管內皮生長因子（VEGF）通路[12]，緩解KMS的癥狀，抑制腫瘤增殖，但其應答率也并不高[13]。

西羅莫司（Sirolimus）是一種大環內脂抗生素類免疫抑制劑，作為mTOR阻滯劑，具有免疫抑制和一定的抗腫瘤效果。研究發現，該藥物對多種脈管畸形均有一定治療效果。2010年，Blatt等[14]報道了西羅莫司成功治療1例難治性KMS，之后大量臨床研究開始聚焦于該藥物對KMS的治療。西羅莫司治療的準入指征，安全有效劑量，停藥標準是關注的重點。

1 材料與方法

1.1 病例資料

上海兒童醫學中心2013年初至2016年底確診的15例KMS患兒，其中男性11例，女性4例。所有臨床數據的收集都符合Helsinki宣言，并經過患兒家長知情同意。納入患兒均為具有臨床主訴或輔助檢查支持進展性，且無法手術完整切除的血管瘤，同時血小板計數＜100×109/L。

1.2 方法

全部患兒就診后均詳細記錄病史基本信息、癥狀、查體、實驗室檢查和影像學檢查結果，著重關注血小板計數、凝血功能情況直至血象緩解。在初診、治療變更起始點，通過B超或MRI記錄腫瘤大小。

所有患兒確診后常規使用甲強龍2 mg/Kg·d靜脈滴注，出現DIC的患兒加用低分子肝素；有持續出血，或血小板計數＜10×109/L，或 FIB＜0.5 g/L 的患兒輸注血小板，抗血小板抗體陽性患兒臨時加用一劑靜脈注射丙種球蛋白。血象回升穩定后，逐漸減量直至改為口服，并逐漸停藥，激素的使用時間是（80.86±70.81）d。

對于FIB＜1 g/L，或進行性下降（連續3 d）的患兒（11例），或治療后血象惡化（1例），或腫瘤體積無消退（1例）的患兒，加用西羅莫司口服治療，起始劑量為0.05 mg/Kg·d，服藥過程中根據西羅莫司血藥濃度調整劑量，使其血藥濃度保持在8～15 ng/mL，同時口服磺胺甲噁唑片（SMZ）預防感染。對于無心動過緩和傳導阻滯的患者加用普萘洛爾，如患者出現心動過緩，則立即停藥。西羅莫司用藥后第1、2、3、6、9、12個月分別復查各項指標，并在西羅莫司停藥后每個月分別復查指標。治療有效應答的標準是血象回升，主要是血小板回升，同時參考DIC指標，FIB回升并保持穩定，血紅蛋白（HB）回升；血管瘤體積保持穩定或縮小。血管瘤體積變化可分為進展（增長＞10%），無變化（增長＜10%，縮小＜10%），部分消退（縮?。?0%，＜75%），大部分消退（消退＞75%，＜100%）和完全消退（100%消退），共5類。

1.3 統計學方法

對于連續變量采用（平均值±標準差）的形式，或中位數加范圍的形式進行描述；對于定性數據則通過百分比的形式來描述頻率。所有數據均采用SPSS22.0版本進行分析。對于連續變量采用t檢驗；卡方檢驗則被用于來比較定性變量之間的差異；數據的相關性檢驗采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本組患兒初診時中位年齡1.97月齡 （0.00～24.71月齡），中位隨訪時間 12.3個月（2.1～46.2個月）；46.67%（7例）累及體腔，86.7%（13例）的患兒初診時出現DIC（FIB＜1.5 g/L），均加用西羅莫司治療。起病后西羅莫司起始用藥時間為確診后11 d（1～120 d），持續服藥時間（367.3±342.8） d；除 1 人因感染被迫停藥，目前已有9例患兒停藥，停藥時間（336.57±315.02）d，總體發生腫瘤消退的比例為84.6%（11/13），停藥患兒中（9 例）有 1例服藥 3 個月后停藥，出現血象下降，后服藥1年，目前停藥3個月未復發。

15例患兒中有2例起病時未發生DIC，使用激素單藥治療后，1例在發病半年后腫瘤消失，另1例使用激素治療半年后血象恢復正常，腫瘤未見明顯縮小。13例接受西羅莫司治療的患兒，1例因嚴重的卡氏肺囊腫感染終止治療；2例患者腫瘤維持不變；5例患者腫瘤部分消退，其中1例治療3個月停藥后出現血象再次下降，重新服用西羅莫司；5例大部分消退，其中2例患者最后通過手術切除了腫瘤，未再復發。8例患者另加用普萘洛爾治療，其中4例因出現QT異?；騻鲗ё铚葐栴}停藥，2例病情好轉后停藥。加用普萘洛爾組，與西羅莫司單藥治療組相比，血象恢復正常的時間分別為（33.67±31.81）d和（22.67±14.92） d（P＞0.05），腫瘤發生消退的比例分別是75%和80%，兩組無顯著差異（P＞0.05）。

大部分患兒使用西羅莫司1～2 d之內，即可觀察到體表腫塊軟化，色澤變暗，搏動感減弱，1例以咯血為主訴表現的胸壁血管瘤患兒呼吸道出血癥狀迅速好轉，并再未出血。本組所有患兒均存活。

除1例患者服藥1個月后因卡氏肺囊蟲肺炎終止用藥，所有接受西羅莫司治療的患者血象都發生明顯好轉，血小板穩定 （＞100×109/L）的時間為（28.00±23.34） d，FIB 回復穩定水準（＞1.5 g/L）平均需要（43.78±48.28）d，一般在 2周內 FIB即恢復正常，1例患者在用藥2個月后FIB才回升并穩定在正常水平，1例FIB反復下降，需定期輸注FIB。

從影像學角度評估腫瘤體積變化，西羅莫司治療無法使血管瘤發生完全消退，但84.6%的患者瘤體均有不同程度的縮小，1例瘤體控制良好，沒有繼續增大，1例因感染停藥后出現病情進展?；颊吣[瘤的消退與患者年齡無明顯相關，FIB回升迅速的病例腫瘤發生消退的體積比例高，速度快，FIB恢復時間與腫瘤最終縮小體積百分比成負相關（r=-0.629，P＜0.05）（圖 1、2）。

圖1 典型病例1：右側髖部及腹腔內血管瘤Fig.1 Typical case 1:hemangioma of right hip and abdominal cavity

圖2 典型病例2：左肩背部血管瘤Fig.2 Typical case 2:hemangioma of left shoulder-back

3 討論

KMS作為脈管畸形疾病的嚴重并發癥，其治療一直備受關注。其瘤體具有高度的細胞增殖活性和浸潤生長的腫瘤行為，有別于一般以血管畸形為表現的血管瘤。在西羅莫司問世之前，激素作為KMS治療的主要藥物，其臨床應答率只有30%[15]，對于頑固性血小板缺乏和DIC的患者，長期大劑量使用激素具有明顯的副作用[11]。非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾具有收縮血管、抑制血管生長、誘導凋亡等一系列綜合作用，被推為脈管畸形治療的一線藥物。但在KMS中，普萘洛爾的應答率也僅為36%[13]。因而，KMS的死亡率曾一度高達30%[3]。

自從2010年西羅莫司用于治療KHE以來，多個研究報道了西羅莫司成功治療KHE與KMS的案例[6，14，16]，因 DIC 等并發癥發生死亡的概率降低。 同時，雖然西羅莫司在器官移植中作為免疫抑制劑使用被證明是安全的[17]，但在KMS治療中西羅莫司的安全性依然存在疑問[18-19]。我們發現，西羅莫司的血藥濃度波動較大，根據既往移植患者中的用藥經驗和文獻報道，西羅莫司的目標濃度應在8～15 ng/mL范圍內[20]，微量的劑量變動就有可能導致血藥濃度成倍的驟然變化，即使減量，在3～7 d內血藥濃度仍有可能處于高位，隨后發生驟降。我們發現，在KMS治療中，FIB對于治療的應答和最終效果具有提示作用，對于起病時不發生FIB明顯下降（＜0.5 g/L）以及治療用藥后1周內FIB迅速回升的患者，對西羅莫司的應答較好，往往瘤體有明顯乃至接近全部的消減。但對于用藥后FIB反復下降的患兒，西羅莫司對瘤體的抑制作用有限。西羅莫司至少服用3個月以上，對于出現應答的患者，本中心一般在血象保持穩定、DIC指標完全正常、影像學檢查證實腫瘤體積穩定的情況下停藥，用藥期限一般不超過3年。在長期隨訪中，所有患兒未出現肝腎功能不全或生長發育遲緩；但長期使用西羅莫司確實會將患者暴露于免疫抑制的風險中，本研究中有1例患者因自行停用SMZ而發生重癥卡氏肺囊蟲肺炎。低起始劑量，密切監測血藥濃度變化，以及長期配合口服SMZ預防性抗感染，對于避免不良事件的發生可能有一定作用，確切的結果需要更多病例數據的支持。西羅莫司對于兒童長期生長發育的影響尚不能有效評估，需要進一步長期隨訪。

4 結論

這項研究總結了本中心對KMS的治療經驗，提倡運用西羅莫司作為治療嬰幼兒KMS的一線藥物，該藥物治療應答率遠優于既往報道的其他藥物，尤其是對其他藥物應答情況不佳，且出現頑固反復的凝血功能障礙患兒應首選西羅莫司。西羅莫司配合短期激素以及保守支持治療，在嬰幼兒中具有良好的療效和耐受性，可迅速改善血象和DIC癥狀，并抑制甚至逆轉腫瘤的生長，血FIB濃度可作為判斷預后指導用藥的指標。西羅莫司治療效果持久，并發癥少，治療穩定后停藥簡單、安全，不易復發。治療需要進行密切的血藥濃度檢測和劑量調整，嚴格預防感染發生，確保用藥安全。

[1] Kelly M.Kasabach-Merritt phenomenon[J].Pediatr Clin North Am,2010,57(5):1085-1089.

[2] Fernández Y,Bernabeu-Wittel M,García-Morillo JS.Kaposiform hemangioendothelioma[J].Eur J Intern Med,2009,20(2):106-113.[3] Enjolras O,Wassef M,Mazoyer E,et al.Infants with kasabach-Merritt syndrome do not have"true"hemangiomas[J].J Pediatr,1997,130(4):631-640.

[4] Tlougan BE,Lee MT,Drolet BA,et al.Medical management of tumors associated with kasabach-merritt phenomenon:An expert survey[J].J Pediatr Hematol Oncol,2013,35(8):618-622.

[5] Liu X,Li J,Qu X,et al.Clinical outcomes for systemic corticosteroids versus vincristine in treating kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma[J].Medicine,2016,95(20):e3431.

[6] Drolet BA,Trenor CC 3rd,Brandao LR,et al.Consensus-derived practice standards plan for complicated kaposiform hemangioendothelioma[J].J Pediatr,2013,163(1):285-291.

[7] Rodriguez V,Lee A,Witman PM,et al.Kasabach-merritt phenomenon:Case series and retrospective review of the mayo clinic experience[J].J Pediatr Hematol Oncol,2009,31(7):522-526.

[8] Ryan C,Price V,John P,et al.Kasabach-merritt phenomenon:A single centre experience[J].Eur J Haematol,2010,84(2):97-104.

[9] Margolin JF,Soni HM,Pimpalwar S.Medical therapy for pediatric vascular anomalies[J].Semin Plast Surg,2014,28(2):79-86.

[10] Liu XH,Li JY,Qu XH,et al.Treatment of kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma[J].Int J Cancer,2016,139(7):1658-1666.

[11] Fahrtash F,McCahon E,Arbuckle S.Successful treatment of kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma with vincristine[J].J Pediatr Hematol Oncol,2010,32(6):506-510.

[12] Pan WK,Li P,Guo ZT,et al.Propranolol induces regression of hemangioma cells via the down-regulation of the pi3k/akt/enos/vegf pathway[J].Pediatr Blood Cancer,2015,62(8):1414-1420.

[13] Wang Z,Li K,Dong K,et al.Variable response to propranolol treatment of kaposiform hemangioendothelioma,tufted angioma,and kasabach-merritt phenomenon[J].Pediatr Blood Cancer,2014,61(8):1518-1519.

[14] Blatt J,Stavas J,Moats-Staats B,et al.Treatment of childhood kaposiform hemangioendothelioma with sirolimus[J].Pediatr Blood Cancer,2010,55(7):1396-1398.

[15] Fost NC,Esterly NB.Successful treatment of juvenile hemangiomas with prednisone[J].J Pediatr,1968,72(3):351-357.

[16] Lackner H,Karastaneva A,Schwinger W,et al.Sirolimus for the treatment of children with various complicated vascular anomalies[J].Eur J Pediatr,2015,174(12):1579-1584.

[17] Zaza G,Tomei P,Ria P,et al.Systemic and nonrenal adverse effects occurring in renal transplant patients treated with mtor inhibitors[J].Clin Dev Immunol,2013,2013:403280.

[18] Takada T,Mikami A,Kitamura N,et al.Efficacy and safety of long-term sirolimus therapy for asian patients with lymphangioleiomyomatosis[J].Ann Am Thorac Soc,2016,13(11):1912-1922.

[19] Kida Y.Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis[J].N Engl J Med,2011,365(3):271.

[20] Blei F.Kaposiform hemangioendothelioma:Therapeutic efficacy for an enigmatic diagnosis[J].Pediatr Blood Cancer,2015,62(4):551-552.

Feasibility Analysis of Sirolimus Treatment for KMS in Young Children

SHAN Yuhua,CHU Jun,HU Ming,XU Min,CHEN Qimin．Department of General Surgery,Shanghai Children's Medical Center,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200127,China.Corresponding author:CHU Jun(E-mail:chujun516@sina.com).

Objective To explore the feasibility of sirolimus treatment for Kasabach Merritt Syndrome (KMS)in young children.Methods From the beginning of 2013 to the end of 2016,15 patients diagnosed as KMS were retrospectively analyzed.All the patients

prednisolone therapy combined with supportive treatment like platelet infusion.Thirteen patients lacking positive response were treated with sirolimus.Results Among those 13 cases,1 patient unfortunately terminated the treatment because of severe infection,other 12 patients experienced rapid recovery of hemogram.Tumor volume also decreased dramatically in 11 cases,the other one had unsatisfactory responding with an almost controlled hemogram,but unchanged tumor volume.Nine cases had withdrawn the medication,no recurrence reported in the following observation.Compared with the patients received both sirolimus and propranolol,patients received sirolimus alone manifested no significant differences in hemogram recovery,DIC remission and tumor involution (P＞0.05).Serous fibrinogen(FIB)responding to the medication during early stage of the pathology can predict the prognosis of tumor volume clearance afterwards (Pearson correlation coefficient=-0.629,P＜0.05).Conclusion Sirolimus together with prednisolone should be valued as the first line treatment of KMS.The drug has effective restoring of coagulopathy so as its reversing impact on the haemangioma proliferation.More importantly,the effect is constant,so that a withdrawal after stabilization turns out to be secure and feasible.

Kasabach Merritt Syndrome;Sirolimus; Fibrinogen; Tumor involution; Withdrawl

R732.2 血管腫瘤

A

1673－0364（2017）05－0244－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.05.002

200127 上海市 上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心普外科。

褚珺（E-mail：chujun516@sina.com）。

2017年9月10日；

2017年10月9日）