合并心房纖顫的急性冠脈綜合征患者的臨床特征及支架置入術(shù)后不同抗栓方案比較

錢 浩

合并心房纖顫的急性冠脈綜合征患者的臨床特征及支架置入術(shù)后不同抗栓方案比較

錢 浩

目的探討合并心房纖顫的急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者支架置入術(shù)后不同抗栓方案的有效性和安全性。方法選擇因ACS入院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)的1674例患者，根據(jù)是否合并心房纖顫分為并發(fā)心房纖顫組(78例)和無心房纖顫組(1596例)進(jìn)行對(duì)比分析；同時(shí)在并發(fā)心房纖顫組中選擇置入支架的54例卒中高危 (CHA2DS2-VASc≥2分)患者隨訪1年，根據(jù)是否使用華法林分為華法林組(n=19)及非華法林組(n=35)。統(tǒng)計(jì)各組全因死亡、大出血及小出血事件的發(fā)生率。結(jié)果并發(fā)心房纖顫組較無心房纖顫組三支病變的比例增高，住院期間全因死亡明顯增加(12.8%vs1.8%,P<0.01)。卒中高?；颊咧校A法林組質(zhì)子泵抑制藥(PPI)應(yīng)用比例顯著高于非華法林組(100%vs51.7%，P<0.001)，兩組均無缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、非致死性心肌梗死等事件發(fā)生。華法林組輕微出血發(fā)生率高于非華法林組(21.1%vs2.9%,P=0.028)。結(jié)論合并心房纖顫的ACS患者支架置入術(shù)后應(yīng)用6個(gè)月三聯(lián)抗栓治療，在積極使用PPI的情況下，可能具有較好的有效性和安全性，但是會(huì)增加輕微出血的發(fā)生率。

心房纖顫；急性冠脈綜合征；冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)；抗栓治療；出血

心房纖顫患者缺血性腦卒中及栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升，較正常心律患者增高5～7倍，其相對(duì)發(fā)生率為17.5%[1]。因此，預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生是目前心房纖顫治療的重要組成部分。近年來多項(xiàng)研究表明，心房纖顫患者應(yīng)用華法林抗栓效果優(yōu)于抗血小板治療(阿司匹林或阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷等)，可顯著降低心房纖顫的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[2]，而出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。20%～30%的心房纖顫患者同時(shí)合并冠心病，其中5%～7%患者需要接受冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)[3]，當(dāng)上述兩種臨床情況并存時(shí)，臨床醫(yī)師及患者需要權(quán)衡降低抗栓強(qiáng)度可能帶來的心房纖顫相關(guān)栓塞、支架內(nèi)血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)，以及提高抗栓強(qiáng)度可能帶來額外出血風(fēng)險(xiǎn)。直到2015年ESC公布的NSTE-ACS指南才正式對(duì)于這類心房纖顫合并ACS并行PCI支架治療的患者給出建議，但其推薦證據(jù)級(jí)別均為B-C級(jí)，尚需要隨機(jī)對(duì)照研究印證。本研究對(duì)于我院心房纖顫合并ACS行PCI置入冠狀動(dòng)脈支架的患者進(jìn)行了基線分析及1年的隨訪觀察，探討在指南出臺(tái)之前對(duì)該類患者的治療策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇我院2013-01至2014-12因ACS入院行PCI的患者1674例，根據(jù)是否合并心房纖顫(入院心電圖提示心房纖顫或住院期間心電圖提示新發(fā)心房纖顫)分為并發(fā)心房纖顫組78例和無心房纖顫組1596例。同時(shí)，在并發(fā)心房纖顫組中選擇置入支架的卒中高?；颊哌M(jìn)行隨訪觀察，共納入54例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)一過性心房纖顫持續(xù)不超過48 h；(2)住院期間死亡；(3)存在活動(dòng)性出血等抗栓禁忌；(4)超聲心動(dòng)圖提示明確存在心房血栓；(5)CHA2DS2-VASc評(píng)分0～1(男性)/0～2(女性)的卒中低危心房纖顫患者。患者入院原因?yàn)镾T段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛。

1.2 基線評(píng)估 通過回顧患者住院病歷獲取基線臨床信息，包括性別、年齡、入院診斷、住院時(shí)間、冠狀動(dòng)脈病變及支架置入情況、基礎(chǔ)疾病、住院期間并發(fā)癥、住院期間死亡、心房纖顫類型、CHA2DS2-VASc及HAS-BLED評(píng)分、抗栓藥物、聯(lián)合PPI應(yīng)用情況等。納入隨訪的54例中除2例因既往出血病史而單獨(dú)使用氯吡格雷外，其他患者均使用雙聯(lián)抗血小板治療，根據(jù)治療中是否聯(lián)合華法林分為華法林組(n=19)及非華法林組(n=35)。

1.3 隨訪 通過門診及電話隨訪記錄患者出院后的用藥情況，記錄臨床事件以對(duì)比兩組治療方案的有效性及安全性。有效性通過缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)、非致死性心肌梗死及全因死亡來評(píng)估。缺血性腦卒中定義為新發(fā)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙持續(xù)超過24 h，有影像學(xué)證據(jù)支持并除外顱內(nèi)出血；TIA定義為24 h內(nèi)自行緩解的新發(fā)局灶性神經(jīng)功能障礙。ST根據(jù)ARC定義歸為3類：明確的ST、可能性較大的ST和有可能的ST[4]。安全性主要通過出血來評(píng)估，根據(jù)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為大出血、小出血和輕微出血。隨訪時(shí)間為1年。

2 結(jié) 果

2.1 并發(fā)心房纖顫組與無心房纖顫組患者臨床特點(diǎn)及住院期間預(yù)后比較 并發(fā)心房纖顫組與無心房纖顫組比較，男性比例較低，年齡、糖尿病及高血壓的發(fā)病率和非吸煙者的比例均較大，三支病變的比例增高，住院期間全因死亡明顯增加，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表1)。

表1 兩組PCI患者臨床特點(diǎn)及住院期間預(yù)后比較 (n；%)

2.2 納入隨訪的兩組患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后比較 兩組之間在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、病變血管數(shù)量、置入支架數(shù)量、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與非華法林組比較，華法林組患者中持續(xù)性心房纖顫的比例較高、住院時(shí)間延長、應(yīng)用PPI的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。非華法林組中16例未使用華法林的原因，在出院記錄中記載，其中10例是因無條件規(guī)律監(jiān)測INR水平，6例是因患者及家屬顧及出血風(fēng)險(xiǎn)。

1年隨訪過程中，華法林組患者監(jiān)測INR波動(dòng)于1.8～2.7，大部分在6個(gè)月左右停用1個(gè)抗血小板藥物，保留華法林+1個(gè)抗血小板藥物維持至1年，其中1例因既往眼底出血病史基線僅加用華法林+氯吡格雷；而非華法林組患者中1例因既往消化道潰瘍出血史及高齡(83歲)基線僅加用氯吡格雷，1例在PCI術(shù)后7個(gè)月因蛛網(wǎng)膜下腔出血去世，其余患者均堅(jiān)持雙聯(lián)抗血小板治療至1年。兩組均未出現(xiàn)缺血性腦卒中/TIA及心肌梗死事件。華法林組患者未出現(xiàn)顱內(nèi)出血，非華法林組1例(2.9%)因蛛網(wǎng)膜下腔出血去世，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。華法林組4例(21.1%)，非華法林組1例(2.9%)出現(xiàn)反復(fù)皮膚瘀斑，無其他部位出血表現(xiàn)，監(jiān)測血紅蛋白穩(wěn)定，未予特殊處理；華法林組輕微出血發(fā)生率高于非華法林組(P=0.028)。

表2 納入隨訪觀察的兩組患者基線評(píng)估資料比較

注：AF.心房纖顫，PPI.質(zhì)子泵抑制藥

3 討 論

既往研究表明，心房纖顫是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并發(fā)心房纖顫的冠心病患者病死率明顯增高[4]。筆者研究表明，雖然同樣發(fā)現(xiàn)并發(fā)心房纖顫組的患者全因死亡發(fā)生率高于無心房纖顫組，但在再發(fā)心肌梗死方面兩組并無差異，并且未能證實(shí)心房纖顫為住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。主要與病例數(shù)量不足有關(guān)。

本研究入選患者的治療指南采用2012年的ACCP抗栓治療指南，但其證據(jù)級(jí)別多為回顧性研究及專家意見。近年多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)相對(duì)于雙聯(lián)抗血小板方案，三聯(lián)抗栓方案并沒有更好地降低缺血事件的發(fā)生，反而明顯增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，2015年ESC NSTE-ACS指南綜合考慮了出血和卒中/栓塞兩方面的因素給出了治療建議，但進(jìn)一步證據(jù)支持還有待目前進(jìn)行中的MUSICA-2、AVIATOR 2等試驗(yàn)的結(jié)果。

在本研究中，所得出的部分結(jié)論與既往研究不完全相同，如腦卒中、支架內(nèi)血栓等事件為0，出血事件兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異等；導(dǎo)致該情況的主要問題是樣本量偏小，總體的事件發(fā)生率較低。此外，本研究發(fā)現(xiàn)接受三聯(lián)抗栓治療的比例較國外研究要明顯偏低。在非華法林組的35例患者(占總隨訪人數(shù)的64.8%)并未接受華法林治療，其中部分限制因素在于INR監(jiān)測的困難(28.6%)和患者自身的顧慮(17.1%)，而非臨床醫(yī)師規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。為了避免由于監(jiān)測困難而導(dǎo)致的華法林應(yīng)用障礙，研究者們逐漸將目光轉(zhuǎn)向新型的口服抗凝藥，如達(dá)比加群、利伐沙班等，既往研究已經(jīng)證實(shí)這些藥物在心房纖顫患者應(yīng)用中，出血風(fēng)險(xiǎn)要低于華法林，而預(yù)防卒中/栓塞的作用并不劣于華法林[6]。然而，在PCI及ACS的研究表明，這些新型的口服抗凝藥物卻可能帶來更高的出血風(fēng)險(xiǎn)[7,8]。因此，對(duì)于新型口服抗凝藥物在這類患者中的應(yīng)用可能還有待正在進(jìn)行中的PIONEER AF-PCI、RE-DUAL PCI等研究來尋找合適的方案及劑量。

對(duì)比最新的指南，本研究中華法林組的抗栓方案選擇并未足夠重視出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，對(duì)于12例(63.2%)出血高危者(HAS-BLED評(píng)分≥3分)同樣給予了接近6個(gè)月的三聯(lián)抗栓治療。對(duì)比既往研究中最常見的消化道出血事件，三聯(lián)抗栓治療組發(fā)生率為1.8%～2.5%[9]，而本研究中華法林組并未出現(xiàn)消化道出血事件，這一點(diǎn)主要還是考慮與樣本量偏小相關(guān)。同時(shí)，另一方面也可能與該組患者PPI的高應(yīng)用率有關(guān)。因此2008年ACC/ACG/AHA專家共識(shí)文件建議對(duì)接受DAPT或者需要聯(lián)合抗血小板及抗凝治療的患者應(yīng)用PPI預(yù)防胃腸道出血。

綜上所述，并發(fā)心房纖顫的ACS患者住院期間病死率明顯增高，對(duì)于該組患者PCI置入支架后抗栓方案的選擇應(yīng)充分評(píng)估其栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用的支架置入術(shù)后縮短至半年的三聯(lián)抗栓治療方案，在積極使用PPI的情況下，可能具有較好的有效性和安全性，但是會(huì)增加輕微出血的發(fā)生率。

[1] Hylek E M, Go A S, Chang Y,etal. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2003, 349(11): 1019-1026.

[2] 李燕紅,武云濤,陳艷梅,等. 華法林對(duì)高齡非瓣膜病性心房纖顫患者抗栓治療的安全性比較[J]．武警醫(yī)學(xué), 2009, 20(10)：888-890.

[3] 田東華,王永紅,季 康. 冠狀動(dòng)脈疾病患者炎性介質(zhì)與心心房纖顫動(dòng)的相關(guān)性研究[J]. 武警醫(yī)學(xué), 2013, 24(1) : 50-53.

[4] Marte T, Saely C H, Schmid F,etal. Effectiveness of atrial fibrillation as an independent predictor of death and coronary events in patients having coronary angiography[J]. Am J Cardiol, 2009,103(1):36-40.

[5] Kay W H, Ivanov J, Freixa X,etal. Antithrombotic therapy after coronary dtenting in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]．Canadian J Cardio, 2013, 29(2): 213-218.

[6] Ruff C T, Giugliano R P, Braunwald E,etal. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials[J]. Lancet,2014, 383(9921):955-962.

[7] Mega J L, Braunwald E, Wiviott S D,etal. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome[J]．N Engl J Med, 2012,366(1):9-19.

[8] Oldgren J, Budaj A, Granger C B,etal. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial[J]．Eur Heart J, 2011, 32(22):2781-2789.

[9] Khurram Z, Chou E, Minutello R,etal. Combination therapy with aspirin, clopidogrel and warfarin following coronary stenting is associated with a significant risk of bleeding[J]．J Invasive Cardiol, 2006, 18(4):162-164.

Clinicalmanifestationsofacutecoronarysyndromepatientscombinedwithatrialfibrillationandcomparisonofdifferentantithrombotictherapiesaftercoronarystentimplantation

QIAN Hao.

Department of Internal Medicine, Chinese Academy of Medical Science & Peking Union Medical College, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of different antithrombotic therapies in patients after coronary stent implantation through follow-up.MethodsThe cross-sectional observation study enrolled 1674 ACS patients who had undergone PCI in our hospital. According complications with (n=78) or without (n=1596) atrial fibrillation, these patients were divided into two groups and their clinical manifestations were compared. We followed up 54 patients with CHA2DS2-VASc≥2 in the group combined with atrial fibrillation for one year. According to the antithrombotic regimens, these patients were divided into warfarin group(n=19) or non-warfarin group(n=35). SPSS 19.0 was used for statistical analysis.ResultsThe rate of triple vessel lesion was higher in the group combined with atrial fibrillation, and the incidence of death during the in-hospital period(12.8%vs1.8%,P<0.001) was significantly higher than in the group without atrial fibrillation. During the follow-up, significantly more proton pump inhibitors (PPIs) were used in warfarin group than in non-warfarin group (100%vs51.7%,P<0.001). The incidence of minimal bleeding in warfarin group was higher than in non-warfarin group (21.1%vs2.9%,P=0.028).ConclusionsTriple antithrombotic therapy is recommended for patients with ACS after coronary stent implantation. Proper use of PPI may achieve good efficacy and safety.

atrial fibrillation；acute coronary syndrome；coronary stent implantation；antithrombotic therapy；bleeding

錢 浩，博士，醫(yī)師。

100730，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科

R541.4

(2017-08-20收稿 2017-10-20修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)