酒石酸美托洛爾分散片崩解劑的崩解時限研究

劉程誠，關 力

(黑龍江農業職業技術學院，黑龍江 佳木斯 154007)

酒石酸美托洛爾分散片崩解劑的崩解時限研究

劉程誠，關 力*

(黑龍江農業職業技術學院，黑龍江 佳木斯 154007)

酒石酸美托洛爾為β受體阻滯劑，2015年版《中國藥典》二部中沒有分散劑。酒石酸美托洛爾分散片的研究填補了新劑型的空白。試驗表明確定最佳的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉兩種組合，采用內外加入法，其中交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉量的比例是1∶1。加入的量是內加3份，外加1份的比例為最佳比例。2010年版《中國藥典》二部中有分散片種類8種；2015年版《中國藥典》二部中有分散片種類13種，增加百分率62.5。分散片有利于擴大藥品的劑型，提高其生物利用度，可擴大市場增加顧客的選擇范圍。

酒石酸美托洛爾；分散片；崩解劑；崩解時限

酒石酸美托洛爾為β受體阻滯劑，有較弱的膜穩定作用，無內源性擬交感活性。心臟對β-受體有較大的選擇性作用，較大劑量時對血管及支氣管平滑肌的β2受體也有作用。具有減慢房室傳導，使竇性心率減慢的作用。可減慢心率，減少心輸出量，降低收縮壓。臨床可用于心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗塞、甲狀腺機能亢進及嗜鉻細胞瘤等。2015年版《中國人民共和國藥典》二部中已有鹽酸美托洛爾片劑、膠囊、注射劑和緩釋劑等口服固體劑型上市，但沒有分散片劑型。因此，研究酒石酸美托洛爾片分散片有利于擴大藥品的劑型，提高它的生物利用度，可擴大市場增加顧客的選擇范圍。

口服固體制劑是常用的藥物劑型之一，但普通片劑和膠囊劑自身存在著一定的缺點。為了克服這些缺點，研究人員開發了遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片簡稱分散片。由于其相對于普通片劑、膠囊劑具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反應小等獨特性能，日益引起人們的關注[1]。分散片能解決藥物難溶性、生物利用度等問題，具服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，有很好的研究價值[2]。分散片在19-21℃水中 5min即可崩解，崩解后形成可通過 710μm孔徑篩的均勻黏性水分散體[3]。以崩解時間為指標比較了不同崩解劑的作用，以正交試驗設計確立最佳處方[4]。糊精、微晶纖維素、玉米淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉及羧甲基纖維素鈣的崩解效果較好[5]，且可直接吞服、咀嚼或投入水中分散后服用，特別適用于吞服困難的患者，因此得到廣泛關注[6]。

1 儀器與試藥

ZP-19 壓片機(上海天馬制藥機械廠)，RC-8溶出測試儀(天津市國銘醫藥設備有限公司)，ZB-IDZ智能崩解儀(天大天發科技有限公司),電子分析天平(賽多利斯科學儀器北京有限公司), P230II高效液相色譜儀(大連依利特分析儀器有限公司) ，YKL-60搖擺顆粒機(無錫榮偉制藥機械廠)，YD-20智能片劑硬度儀(天大天發科技有限公司)。

交聯聚維酮(淮南山河藥用輔料有限公司)批號20151032；羧甲基淀粉鈉(淮南山河藥用輔料有限公司)批號20150809；乳糖批號20151032(淮南山河藥用輔料有限公司)批號20151110；甜菊素(北京天安甜菊糖制品有限公司)批號20150831；硬脂酸鎂(淮南山河藥用輔料有限公司)批號20151032；羧甲基纖維素鈉(淮南山河藥用輔料有限公司)批號20150903；交聯羧甲基纖維素鈉(上海昌為醫藥輔料技術有限公司)批號20150914。

2 方法與結果

2.1 不同崩解劑對片劑崩解的影響

目前，崩解劑分為淀粉類、纖維素類、植物膠、粘土類和離子交換樹脂類以及酸堿系統等。常用的崩解劑有羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、刺梧桐膠、交聯聚維酮、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、蘋果酸、碳酸氫鈉、聚山梨醇酯-80、蔗糖單月桂酸酯等。崩解劑選擇是分散片的核心關鍵問題，涉及分散片的成敗。

崩解時限的檢查，按《中國藥典》2015年版規定，在19-250C均應在3min內全部崩解。

2.1.1 酒石酸美托洛爾片分散片處方組成:每片含酒石酸美托洛爾25mg.片重0.361g

10000片的處方：酒石酸美托洛爾250g，淀粉1000g，乳糖1000g，硬脂酸鎂80g，甘露醇1000g，薄荷醇20g，乙基纖維素100g，崩解劑160g。

制法：將酒石酸美托洛爾和各種輔料過100目篩，按處方稱量酒石酸美托洛爾、淀粉、乳糖、甘露醇、薄荷醇和崩解劑，混合均勻，用5%的乙基纖維素溶液將混合物制成軟材，過18目篩制成濕顆粒，55-600C干燥，16目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂再次混合，壓片。

2.1.2 選擇了三種崩解劑

A交聯羧甲基纖維素鈉，B羧甲基淀粉鈉，C交聯聚維酮

2.1.3 崩解時限結果如下

A.93min，B.56min，C.31min

2.2 崩解劑加入量對崩解的影響

按總重量的3%、4%、5%、6%、7%、8%和9%加入崩解劑的量，檢查崩解時限，見下表。

A3%4%5%6%7%8%9%1.96min1.88min1.85min1.67min1.53min2.31min2.86minB3%4%5%6%7%8%9%2.76min2.36min2.17min1.96min1.56min2.96min3.26minC3%4%5%6%7%8%9%2.41min2.39min2.28min2.16min2.03min2.43min2.65min

2.3 內外不同加入方法比對片劑的崩解影響

按上表的結果選定7%的總量加入崩解劑，以內加法、外加法和內外加法進行對比，檢查崩解時限，見下表。

A內加法外加法內外加法1.53min1.99min1.13minB內加法外加法內外加法1.56min2.74min1.26minC內加法外加法內外加法2.03min2.65min1.23min

2.4 兩種以上崩解劑對片劑崩解的影響

按上表的結論，采用兩種混合1:1的崩解劑，內外加入法，按不同的加入量，進行綜合對比，檢查崩解時限，見下表。

A內1份+外1份內2份+外1份內份3+外1份A+B1.25min1.15min1.04minB+C1.21min1.13min1.12minA+C1.20min1.16min1.13min

3 討論

2010年版《中國藥典》二部中有分散片種類8種，2015年版《中國藥典》二部中有分散片種類13種。分散片有利于擴大藥品的劑型，還可提高它的生物利用度，增加市場顧客的選擇范圍。酒石酸美托洛爾在2015年版《中國藥典》二部中沒有分散劑，研究酒石酸美托洛爾分散片，可增加了新的片劑劑型。試驗結果：采用內外加入法，確定最佳的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉兩種組合，其中交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉量的比例是1:1。加入的量是內加3份，外加1份的比例是最佳比例?？芍苯油谭?、咀嚼或投入水中分散后服用，特別適用于吞服困難患者之用。

[1]李國棟等.分散片發展現狀[J].解放軍藥學學，1999，(6)：24-27.

[2]姚夢竹等.分散片的研究進展[J].數理醫藥學雜志，2012，(6)：717-719.

[3]彭禮明.分散片處方及工藝特點及其進展[J].藥品評價，2005，(3)：230-233.

[4]完茂林等.鹽酸普萘洛爾分散片的處方篩選[J].安徽醫藥，2009，(7)：742-743.

[5]楊明世等.一些常用片劑填充劑與崩解劑的性能比較[J].沈陽藥科大學學報，2001，(5)：316-319.

[6]董曉晨,趙文明.均勻設計試驗篩選阿替洛爾分散片的處方[J].中國藥房，2013，(41)：3906-3908.

[7]羅明生，高天慧.藥劑敷料大全[M].成都：四川科學技術出版社，1995：79-80.

2017-10-18

劉程誠，1985-，女，藥學碩士，講師，藥物劑型研究；關力(通信作者)，1961-，男，教授，藥品與保健食品研究。

[責任編輯包國民]