多潘立酮引起心血管疾病不良反應的研究分析

張玲莉，涂 毅

多潘立酮引起心血管疾病不良反應的研究分析

張玲莉a，涂 毅b

目的了解由藥物多潘立酮所引發的心血管系統不良反應。方法檢索中國知網全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、加拿大和英國不良反應自愿報告數據庫等，獲得關于藥物多潘立酮所引發的心血管系統不良反應的文獻資料。對相關文獻資料進行整理和分析，了解發生不良反應的作用機制及對患者所造成的影響。結果多潘立酮可能導致心臟驟停、室性早搏、室顫、房顫、尖端扭轉、心律失常、心肌梗死及心動過速等，引發這些不良反應的相關因素包括用藥人群，如：女性多潘立酮導致不良反應的發生率高于男性，中、青年發生率較高。此外，用藥劑量不合理、患病情況、聯合用藥也可能引發不良反應。結論應嚴格按醫師或說明書服用多潘立酮，出現不良反應后應立即停藥并進行處理。

多潘立酮；心血管系統；不良反應

0 引言

多潘立酮(Domperidone，motilium，嗎丁啉)屬于胃動力類藥物，為外周多巴胺受體的拮抗劑，多潘立酮在人體內不易通過血腦屏障進入腦部，其主要功能為增加胃部的蠕動，加快機體胃的排空速度[1]。在臨床上，多潘立酮一般用于治療食道炎、反流性食道炎，以及因各種原因所引起的惡心、嘔吐等疾病。有報道，女性因多潘立酮所引發的不良反應發生率高于男性，且多發于中、青年；多潘立酮所引發的主要不良反應涉及神經系統、內分泌系統、呼吸系統、心血管系統、泌尿系統等[2]。本文主要通過查閱國內外相關文獻，分析多潘立酮所引發的心血管系統不良反應，為減少其不良反應的發生提供參考和依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究的所有資料均來源于國內外各數據庫，通過對多潘立酮所引發的不良反應的文獻資料進行整理和分析，了解引發不良反應的原因及作用機制。

1.2 方法 以多潘立酮、心血管系統、不良反應等為關鍵詞進行檢索，在中國知網全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫檢索相關文獻，國外數據庫以domperidone，cardiac arrhythmias、QT、sudden cardiac death、cardiotoxicity為關鍵詞，檢索MEDLINE數據庫、加拿大和英國不良反應自愿報告數據庫等的相關文獻[3-4]，獲得關于多潘立酮所引發的心血管系統不良反應的文獻資料，對其進行整理，分析出現不良反應的影響因素及作用機制；并對相關文獻數據進行整理及分析。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件對采集到的數據進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 相關文獻的分析 國內關于多潘立酮所引發的心血管系統不良反應主要體現在心臟不良反應方面，主要引發心臟驟停、室性早搏、室顫、房顫、尖端扭轉、心律失常、心肌梗死及心動過速等。計算機檢索PubMed、Science direct、Wiley online library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫中關于多潘立酮所引發的心血管系統不良反應的文獻，共檢索到32篇相關文獻。文獻納入標準包括：多潘立酮用藥劑量及次數、出現不良反應時間、臨床表現、診斷結果及治療方案。最終篩選出8篇文獻符合納入標準，其中國內研究4篇[5-8]、國外研究4篇[9-13]。仔細閱讀文獻后提取有用信息，其中國內文獻信息提取總結如表1所示。查閱國外相關文獻[9]，有14例心臟不良反應報道，其中有12例患者為靜注給藥，還有2例患者為口服給藥。有報道，1例年齡為69歲的男性患者，服用藥物博萊霉素、甲氨蝶呤及順鉑進行食道癌的治療，同時靜脈注射多潘立酮200 mg，患者出現室顫，死亡。尸檢結果顯示，大劑量使用多潘立酮導致患者出現心律失常[10]。有報道，無家族或個人心臟疾病的患者，通過靜脈注射多潘立酮20 mg，發現患者出現心顫或心臟驟停[11]。有報道，1例3期卵巢癌患者，采用快速靜注藥物多潘立酮，劑量為60 mg，患者服藥后出現QT間期延長、心動過速及心室顫動[12-13]。QT間期恢復正常后，相同劑量的多潘立酮緩慢靜脈注射，患者無不良臨床表現。同時，無心臟疾病的患者接受相同劑量的多潘立酮緩慢注射，可見QT間期延長，但是沒有出現室性心動過速。

2.2 相關文獻數據的整理及分析 對服用多潘立酮的患者進行數據分析，患者采用口服的方式服用多潘立酮與心源性猝死及發生嚴重室性心律失常危險性增加有相關性，對多潘立酮用藥劑量與室性心律失常和心源性猝死風險之間的相關性進行對比分析研究，結果表明，服用多潘立酮的劑量在30 mg以上時，會明顯增加患者出現心源性猝死的風險[14-16]。

3 討論

多潘立酮是由比利時Janson公司所研制的促胃動力和止吐藥，為人工合成的苯丙咪唑類衍生物，屬于拮抗劑，主要作用于外周性多巴胺受體，其作用機制為直接阻斷多巴胺D2受體，加速機體胃腸的運動[17]。多潘立酮不易通過血-腦脊液屏障，不能作用于腦內多巴胺受體。多潘立酮在臨床上主要用于促進消化，保護胃黏膜，治療器質性、功能性、感染性及藥源性等各種原因所引起的惡心、嘔吐，以及非潰瘍性消化不良等疾病[5]。多潘立酮在臨床引發的不良反應主要涉及神經系統、內分泌系統、呼吸系統、心血管系統、泌尿系統等，其中對于心血管系統主要體現在心臟方面，出現心臟驟停、室性早搏、室顫、房顫、尖端扭轉、心律失常、心肌梗死以及心動過速等，目前多潘立酮導致心律失常的主要作用機制尚不清楚，有相關文獻報道，其作用機制可能與干擾心室肌細胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流有關系[9]，多潘立酮導致心肌復極時間延長、動作電位所需要的時間延長，心電圖上表現為QT間期延長，而QT間期延長不一定是由服用多潘立酮所致，機體內的電解質紊亂也有可能會出現QT間期異常延長。

結合國內、外相關文獻，筆者總結了多潘立酮引起心律失常不良反應的危險因素，主要包括如下6個方面[12-13，18]。①個體體質的差異：有部分患者屬于遺傳易感性體質，使用多潘立酮后出現的心臟毒性不良反應與患者的遺傳易感性有關，易感體質的患者更容易發生藥物過敏。②患有器質性心臟病的患者：伴有器質性心臟病的患者使用多潘立酮后，更容易發生心血管不良反應。③電解質紊亂的患者：對于患有低鉀、低鈣血癥的患者，發生心血管系統不良反應的可能性會大大增加，尤其是低鉀血癥患者。因此，使用多潘立酮后要密切關注患者的血鉀水平。④患者的給藥方式與服藥劑量。國外有相關文獻報道，采用靜脈快速注射多潘立酮會增加出現QT間期延長的可能性，尤其是靜脈注射較高劑量的多潘立酮。⑤與顯著抑制CYP3A4酶的藥物聯用。多潘立酮與顯著抑制CYP3A4酶的藥物合用，導致多潘立酮在血液中的濃度升高。⑥與其他延長QT間期的藥物聯用。與抗心律失常藥、抗組胺藥等藥物聯用，會增加出現扭轉型室性心動過速的風險。

表1 多潘立酮不良反應相關病例資料

多潘立酮在我國屬于非處方藥，主要用于治療上腹脹痛、惡心、嘔吐、消化不良等癥狀，其中成人的服藥劑量為10～20 mg/次，一般是口服片劑，兒童的服藥劑量為0.3 mg/kg，以混懸液的方式服用。多潘立酮的主要不良反應為輕度腹部痙攣、口干、腹瀉、頭痛等，部分患者可能會出現神經過敏、嗜睡的癥狀。還有部分患者可能會出現血清泌乳素含量升高或男子乳房女性化等，上述不良反應在患者停止使用多潘立酮后有明顯的好轉。因多潘立酮所引起的不良反應較少，且患者停藥后其不良反應癥狀會明顯好轉，患者的耐受性好，因此，患者可能誤認為多潘立酮的安全性高，可在臨床上廣泛使用。然而國內外均有文獻報道，口服多潘立酮與心源性猝死及嚴重室性心律失常均有相關性。國外對于多潘立酮的臨床使用更謹慎。2012年加拿大衛生部指出，多潘立酮會增加患者出現心源性猝死或突發室性心律失常的并發率，特別是對于年齡在60歲以上的患者和用藥劑量在30 mg以上的患者。因此，有國家推薦成人和體重在35 kg 以上的青少年口服多潘立酮時，其劑量為10 mg，3次/d；對于體重在35 kg以下的兒童和少年，口服劑量為0.25 mg/kg，每日用藥次數不超過3次。連續用藥時間不超過1周。

綜上所述，在多潘立酮使用過程中，應注意與該藥有關的心血管不良反應，服藥時應慎重，應密切關注患者服藥后的反應，出現心血管系統不良反應，如胸悶、心悸、暈厥、脈搏增快等時應立即停止用藥，情況嚴重的患者應及時送往醫院進行救治，避免嚴重不良反應事件的發生。

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Literatureanalysisofcardiovascularadversereactionsofdomperidone

ZHANG Ling-lia,TU Yib

(a.Department of Pharmacy,b.Department of Breast and Thyroid Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

ObjectiveTo understand the cardiovascular adverse reactions of domperidone.MethodsThe literatures about cardiovascular adverse reactions of domperidone were collected by searching CNKI,Wanfang database,VIP database and Canadian and British adverse reactions,etc.The collected data was analyzed to learn about the mechanism of adverse reactions and its influence on the patients.ResultsDomperidone could induce the adverse reactions,such as sudden cardiac arrest,premature ventricular contraction,ventricular fibrillation,atrial fibrillation,cutting-edge reverse,arrhythmia,myocardial infarction,and tachycardia,etc.The related factors that caused the adverse reactions included the objects,such as,the incidence rate of adverse reaction induced by domperidone was higher in female patients or youth and middle-aged patients.In addition,irrational dosage,status of basic disease and combination use of drugs could cause adverse reactions.ConclusionDomperidone should be used strictly according to the prescription or instruction,and the drug has to be stopped and the symptoms should be treated immediately if the adverse reactions occurr.

Domperidone;Cardiovascular system;Adverse reactions

2017-04-28

武漢大學人民醫院 a.藥學部，b.乳甲外科，武漢 430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201712021