MSI、HGF與大腸癌患者預后關系的初步研究

付英，周皓嵐，朱秀娟

（四川省巴中市中醫醫院 病理科，四川 巴中 636000）

MSI、HGF與大腸癌患者預后關系的初步研究

付英，周皓嵐，朱秀娟

（四川省巴中市中醫醫院 病理科，四川 巴中 636000）

目的探討微衛星不穩定性（MSI）和肝細胞生長因子（HGF）對大腸癌患者預后的影響。方法選取2011年4月-2014年7月四川省巴中市中醫醫院收治的大腸癌患者80例，記錄MSI患者和HGF陽性患者的生存率，對患者的臨床資料進行單因素和COX回歸分析。結果MSI患者14例，1、3和5年生存率分別為92.86%、85.71%和71.43%；非MSI患者14例，1、3和5年生存率分別為92.42%、74.24%和56.06%。HGF陽性患者14例，1、3和5年生存率分別為89.47%、73.68%和54.39%；HGF陰性患者14例，1、3和5年生存率分別為100.00%、82.61%和73.91%。不同大體類型、TNM分期、分化程度、是否淋巴結轉移、輔助化療、MSI、HGF陽性和陰性患者的5年生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。TNM分期Ⅲ、Ⅳ，以及淋巴結轉移、HGF陽性是影響大腸癌患者生存狀況的獨立危險因素，輔助化療和MSI是患者生存的保護因素（P＜0.05）。結論MSI、HGF與大腸癌患者預后密切相關，其中MSI患者比非MSI患者預后佳，而HGF陽性患者預后較陰性患者差。

微衛星不穩定性；肝細胞生長因子；大腸癌；預后

大腸癌是一種常見的惡性腫瘤，包括直腸癌和結腸癌，該病的發生與慢性炎癥、遺傳和環境因素等密切相關[1-2]。目前，臨床上尚無特異性指標用于大腸癌患者遠期預后的預測，不利于診療的進行。因此，尋找一種能夠準確評估患者預后的指標成為疾病治療的重中之重。隨著研究的不斷深入，臨床上對大腸癌的發病機制研究已深入到分子水平，其中公認的分子機制為基因的不穩定性。MSI是指由錯配修復基因缺陷引起的DNA復制錯配，從而產生微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）表型。趙喜連等[3]認為，MSI與結直腸癌的臨床病理特征存關系密切，參與結直腸癌的發生、發展。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一種重要的抗纖維化因子，具有修復受損組織器官、刺激腎小管形態發生的作用，已被證實廣泛參與腫瘤的發展、轉移[4-5]。本研究對2011年4月-2014年7月四川省巴中市中醫醫院收治的80例大腸癌患者進行長達5年的隨訪，旨在明確MSI和HGF對患者生存狀況的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年4月-2014年7月本院收治的大腸癌患者80例。其中，男性45例，女性35例；年齡28～75歲，平均（53.6±6.8）歲。直腸癌24例，結腸癌56例，其中高分化27例，中分化43例，低分化10例。

1.2 方法

采集入組患者的組織標本，用4%甲醛固定后常規包埋。采用免疫組織化學法測定MSI和HGF水平，腫瘤組織的細胞核呈棕黃色視為MSI，細胞膜或細胞質呈棕黃色為HGF陽性。收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤部位、大體類型、TNM分期、分化程度、淋巴結轉移、輔助化療等。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計學軟件，生存分析用Kaplan-Meier法計算，Log-rank檢驗，計數資料以率（%）表示，用χ2檢驗，差異有統計學意義的相關因素進行COX回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MSI與非MSI患者的生存狀況比較

MSI患者14例，1、3和5年生存率分別為92.86%、85.71%和71.43%；非MSI患者14例，1、3和5年生存率分別為92.42%、74.24%和56.06%，差異有統計學意義（χ2=7.724，P=0.008）。見圖1、2。

圖1 MSI與非MSI患者的生存狀況分析

圖2 錯配修復基因在大腸癌組織中的表達 （×400）

2.2 HGF陽性與陰性患者的生存狀況比較

HGF陽性患者14例，1、3和5年生存率分別為89.47%、73.68%和54.39%；HGF陰性患者14例，1、3和5年生存率分別為100.00%、82.61%和73.91%，差異有統計學意義（χ2=5.628，P=0.019）。見圖3、4。

2.3 影響大腸癌患者生存狀況的單因素分析

不同大體類型、TNM分期、分化程度、是否淋巴結轉移、輔助化療、MSI、HGF陽性和陰性患者的5年生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.4 影響大腸癌患者生存狀況的的COX回歸分析

以是否死亡為因變量，其他指標為自變量，其中浸潤癌、TNM分期Ⅲ、Ⅳ，以及低分化、淋巴結轉移、輔助化療、MSI、HGF陽性賦值為1。TNM分期Ⅲ、Ⅳ，以及淋巴結轉移、HGF陽性是影響大腸癌患者生存狀況的獨立危險因素，輔助化療和MSI是患者生存的保護因素（P＜0.05）。見表 2。

表1 影響大腸癌患者生存狀況的單因素分析

圖3 HGF陽性與陰性患者的生存狀況分析

圖4 HGF在大腸癌組織中的表達 （×400）

表2 影響大腸癌患者生存狀況的的COX回歸分析

3 討論

大腸癌是一種消化道腫瘤，具有發病率和致死率高的特點，早期大腸癌并無明顯的臨床癥狀，患者主要表現為消化不良、大便潛血等，隨著病情的不斷發展，患者大便習慣改變，出現腹痛、腹部包塊、便血、腸梗阻等癥狀，部分患者伴有貧血、消瘦等臨床表現[6]。大腸癌的發生、發展是由多基因參與的階段性過程，目前國際上公認的大腸癌發生的分子機制主要包括2種，第一種是由APC、P53及KRAS參與的染色體不穩定性和抑癌基因突變，另一種是DNA錯配修復功能障礙引起的MSI。HGF是一種多肽生長因子，具有促進細胞生長、遷移的作用，同時對各類腫瘤的轉移均具有一定的誘導作用[7]。目前，MSI與大腸癌患者生存狀況的關系仍是一個具有爭議的問題，ZIADI等[8]認為MSI表型患者相對于微衛星穩定患者具有更好的預后，但仍有部分學者認為MSI意味著大腸癌患者生存狀況不佳。本研究結果顯示，MSI和非MSI患者的1年生存率并無差異，但MSI患者的3年、5年生存率高于非MSI患者。筆者認為，MSI癌細胞的攻擊性大大降低，但在激發機體免疫反饋方面仍具有明顯作用，因此MSI患者的遠期生存率更高。

HGF可以由人體正常細胞生成，在生理狀態下，HGF可以與受體結合，發揮促進細胞組織再生和胚胎發育的過程，但是在腫瘤組織和癌旁組織中，HGF往往呈現高表達狀態。有研究證實，HGF能夠通過降低癌細胞間的黏附作用促進癌細胞運動，刺激腫瘤血管形成，從而對癌細胞的轉移起到正面刺激作用。本研究結果顯示，HGF陽性患者的5年生存率僅為54.39%，低于HGF陰性患者（73.91%），提示HGF過度表達不利于患者預后。這是因為，人體正常細胞和腫瘤細胞都能夠表達HGF受體，但是正常細胞的HGF受體表達增加后段時間內可恢復至正常水平，而腫瘤細胞則持續表達HGF受體，從而提高癌細胞能動性，促進腫瘤擴散，這可能是HGF陽性患者生存狀況不佳的主要原因[9-10]。除促進癌細胞增生外，HGF還能夠通過誘發新血管床來刺激血管生成，并通過自分泌刺激環增加腫瘤的惡性程度，從而影響患者預后。吳宇辰等[11]認為MSI狀態對結直腸癌患者的化療敏感性和預后具有重要意義，是影響患者無病進展時間的獨立危險因素。楊光等[12]的研究結果顯示，MSI患者的遠期生存率低于微衛星穩定患者，是影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素。彭俊玲等[13]在研究中提到，MSI結直腸癌的轉移風險較低，患者預后優于非MSI患者。申高飛等[14]則認為，MSI狀態患者與微衛星穩定患者相比，表現出更好的預后。上述研究結果表明，MSI患者的臨床獲益率是否有所提高尚無定論。本研究的單因素和COX回歸分析結果顯示，HGF陽性是影響大腸癌患者生存狀況的獨立危險因素，而MSI是患者生存的保護因素。MSI對大腸癌患者預后的影響在不同的研究報道中存在差異，可能由樣本容量和樣本采集方法不同引起，同時，現有的有關MSI與大腸癌患者生存狀況關系的研究未對輔助化療進行分層比較和回歸校正，可能對結果造成一定影響。本研究在納入輔助化療比較的情況下，發現MSI大腸癌患者的生存狀況仍優于非MSI患者。此外，與以往的研究相比，本研究在單因素分析中納入更多的臨床指標，多因素分析結果更為全面、可靠。

綜上所述，MSI和HGF是影響大腸癌患者生存狀況的主要因素，其中MSI患者比非MSI患者預后佳，而HGF陽性患者預后較陰性患者差。值得提醒的是，本研究并未對MSI影響患者預后的確切機制進行深入探討，猜測與患者的病理組織學表現有關，期待更嚴謹的實驗研究，為明確MSI與HGF對大腸癌患者生存狀況的影響提供科學的參考依據。

[1]單寶珍, 李勝保, 王強, 等. 大腸癌及其癌前組織中EGFR蛋白的表達及意義[J]. 中國現代醫學雜志, 2014, 24(11): 63-66.

[2]YAN Z, YIN H, WANG R. et al. Overexpression of integrin-linked kinase (ILK) promotes migration and invasion of colorectal cancer cells by inducing epithelial-mesenchymal transition via NF-κB signaling[J]. Acta Histochemica: Zeitschrift fur Histologische Topochemie, 2014, 116(3): 527-533.

[3]趙喜連, 郗彥鳳, 白文啟, 等. 錯配修復蛋白和p53蛋白表達與結直腸癌的臨床病理關系及其相關性[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2016, 32(4): 370-374.

[4]孫燕來, 李增軍, 徐忠法, 等. 肝細胞生長因子及其受體c-Met表達與結直腸癌同時性肝轉移的相關性研究[J]. 中華胃腸外科雜志, 2014, 17(6): 598-601.

[5]阮柏, 王德盛, 劉杰, 等. HGF/Met通路對肝癌細胞株MHCC97-H干細胞樣表型的影響[J]. 中華消化外科雜志,2014, 13(5): 352-357.

[6]DAMANIA D, SUBRAMANIAN H, BACKMAN V, et al. Network signatures of nuclear and cytoplasmic density alterations in a model of pre and postmetastatic colorectal cancer[J]. Journal of biomedical optics, 2014, 19(1): 1-11.

[7]YONESAKA K, SATOH T, UEDA S, et al. Circulating hepatocyte growth factor is correlated with resistance to cetuximab in metastatic colorectal cancer[J]. Anticancer Research: International Journal of Cancer Research and Treatment, 2015, 35(3): 1683-1689.

[8]ZIADI S, KSIAA F, GACEM R B, et al. Clinicopathologic characteristics of colorectal cancer with microsatellite instability[J].Pathology Research and Practice, 2014, 210(2): 98-104.

[9]聶琳, 徐玉清. 非小細胞肺癌中HGF/c-Met信號通路與EGFRTKI獲得性耐藥的關系[J]. 國際腫瘤學雜志, 2016, 43(9): 703-705.

[10]孫燕來, 李增軍. 肝細胞生長因子及其受體c-Met表達與胃癌肝轉移的相關性[J]. 實用醫學雜志, 2015, 31(16): 2634-2637.

[11]吳宇辰, 張長勝, 梁斐, 等. 微衛星不穩定狀態對Ⅳ期結直腸癌患者化療反應性和預后的影響[J]. 中國癌癥雜志, 2015,25(7): 522-528.

[12]楊光, 鄭繪霞, 武麗娜, 等. 結直腸癌中微衛星不穩定性與肝細胞生長因子表達的關系及預后因素[J]. 中華腫瘤雜志,2016, 38(4): 283-288.

[13]彭俊玲, 湯濤, 葉祖祿, 等. 散發性結直腸癌微衛星不穩定狀態與錯配修復蛋白表達缺失及臨床病理特征的相關性[J]. 中國腫瘤生物治療雜志, 2015, 22(4): 479-483.

[14]申高飛, 李進晶, 汪鑫, 等. 腫瘤的分子分型在當代結直腸癌中的應用[J]. 現代生物醫學進展, 2015, 15(10): 1994-1997.

In fl uences of microsatellite instability and hepatocyte growth factor on prognosis of patients with colorectal cancer

Ying Fu, Hao-lan Zhou, Xiu-juan Zhu
(Department of Pathology, Bazhong Hospital of Traditional Chinese Medicine,Bazhong, Sichuan 636000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of microsatellite instability (MSI) and hepatocyte growth factor(HGF) on the prognosis of patients with colorectal cancer.MethodsEighty patients with colorectal cancer in our hospital from April 2011 to July 2014 were selected. The survival rates of the patients with MSI and the HGF-positive patients were recorded. The clinical data of the patients were analyzed with univariate and COX regression analyses.ResultsIn the 14 cases of MSI patients, 1-, 3- and 5-year survival rates were 92.86%, 85.71% and 71.43%respectively; in the 66 cases of the non-MSI patients, 1-, 3-, 5-year survival rates were 92.42%, 74.24% and 56.06%respectively. In the 57 cases of HGF-positive patients, 1-, 3- and 5-year survival rates were 89.47%, 73.68% and 54.39% respectively; while in the 23 cases of HGF-negative patients, 1-, 3- and 5-year survival rates were 100.00%,82.61% and 73.91% respectively. There were signi fi cant differences in the 5-year survival rates of the patients with different pathological types, TNM stages, differentiation degree, lymph node metastasis, adjuvant chemotherapy,MSI and HGF expressions (P＜ 0.05). TNM stage III and IV, lymph node metastasis and HGF positivity were the independent risk factors in fl uencing the survival status of the colorectal cancer patients. Adjuvant chemotherapy and MSI were the protective factors for the survival of the patients (P＜ 0.05).ConclusionsMSI and HGF are the main factors in fl uencing the prognosis of the patients with colorectal cancer. MSI patients have a better prognosis than non-MSI patients, whereas HGF-positive patients have a worse prognosis than HGF-negative patients.

microsatellite instability; hepatocyte growth factor; colorectal cancer; prognosis

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.01.023

1005-8982（2018）01-0115-05

2017-03-15

R735.34

A

（張西倩 編輯）