血清Adropin和肝素結合性表皮生長因子水平對冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療后1年內支架內再狹窄的預測價值研究

曹 勇，朱 霞，王伊林

·論著·

【編者按】 縱覽經皮冠狀動脈介入治療(PCI)發展史可見，PCI雖為冠心病患者帶來了福音，但支架內再狹窄(ISR)問題一直是球囊成形術及支架置入術的“阿喀琉斯之踵”。單純球囊擴張時期ISR發生率為50%，裸金屬支架時期后ISR發生率降至20%～40%，而隨著第一代藥物涂層支架出現，ISR發生率降至5%～10%，表明隨著PCI技術不斷改進，ISR發生率逐漸降低。近年來行PCI的冠心病患者數量大幅增加，因此ISR仍是冠心病介入治療領域的難題之一。曹勇等所在課題組以ISR危險因素中的生物學因素作為切入點，探討了血清Adropin和肝素結合性表皮生長因子(HB-EGF)水平對冠心病患者PCI后1年內ISR的預測價值，為早期診治ISR提供了重要參考，敬請關注！

血清Adropin和肝素結合性表皮生長因子水平對冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療后1年內支架內再狹窄的預測價值研究

曹 勇1，朱 霞1，王伊林2

目的探討血清Adropin和肝素結合性表皮生長因子(HB-EGF)水平對冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)后1年內支架內再狹窄(ISR)的預測價值。方法選取2014年5月—2016年6月在如皋市人民醫院心內科行PCI的冠心病患者193例，隨訪1年，發生ISR者27例(ISR組)，未發生ISR者166例(非ISR組)。冠心病患者PCI后1年內ISR的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；血清Adropin、HB-EGF水平與ISR患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平的相關性分析采用Pearson相關性分析；繪制ROC曲線以評價血清Adropin、HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內發生ISR的預測價值。結果本組患者ISR發生率為14.0%(27/193)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清hs-CRP〔OR=2.596，95%CI(2.060，3.272)〕、HB-EGF〔OR=1.866，95%CI(1.432，2.432)〕水平是冠心病患者PCI后1年內發生ISR的危險因素(P<0.05)，而血清Adropin水平是保護因素〔OR=0.689，95%CI(0.572，0.830)，P<0.05〕。Pearson相關性分析結果顯示，血清Adropin水平與ISR患者血清hs-CRP水平呈負相關(r=-0.531，P<0.001)；血清HB-EGF水平與ISR患者血清hs-CRP水平呈正相關(r=0.635，P<0.001)。繪制ROC曲線顯示，血清Adropin聯合HB-EGF水平預測冠心病患者PCI后1年內發生ISR的曲線下面積(AUC)為0.88，分別高于血清Adropin水平的0.86及血清HB-EGF水平的0.81。結論血清Adropin、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年內發生ISR的影響因素，且聯合檢測血清Adropin、HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內ISR發生具有一定預測價值。

冠心病；冠狀動脈內介入治療術；冠狀動脈再狹窄；Adropin；肝素結合性表皮生長因子

冠心病具有發病率高、致殘率高、致死率高及并發癥多等特點，已成為危害我國公民健康的主要疾病之一[1]。目前，經皮冠狀動脈介入術治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病的主要治療方法，但PCI后存在支架內再狹窄(in-stent restensis，ISR)的難題。據不完全統計數據顯示，全球范圍內每年接受PCI治療者超過200萬人，盡管藥物洗脫支架使ISR發生率從40%降至5%～10%[2]，但PCI后ISR發生率仍較高，故預測PCI后ISR發生并積極采取預防措施具有重要的臨床意義。本研究旨在探討血清Adropin和肝素結合性表皮生長因子(heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF)水平對冠心病患者PCI后1年內發生ISR的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月—2016年6月在如皋市人民醫院心內科行PCI的冠心病患者193例，均具備《經皮冠狀動脈介入治療指南》[3]中的PCI治療指征。其中男112例，女81例；年齡46～83歲，平均年齡(64.4±10.4)歲。納入標準：(1)無心臟瓣膜疾病、擴張型心肌病；(2)臨床資料完整。排除標準：(1)有心肌梗死病史者；(2)合并慢性阻塞性肺疾病、免疫系統疾病及腫瘤者；(3)PCI后28 d內發生ISR者。

1.2 方法

1.2.1 PCI后治療 所有患者PCI后給予拜阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d，口服；瑞舒伐他汀鈣片5 mg/次，1次/d，口服；氯吡格雷片75 mg/次，1次/d，口服。根據患者病情給予低分子肝素鈣、硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑等基礎治療，高血壓、糖尿病者給予對癥治療。

1.2.2 隨訪 所有患者PCI后每月電話隨訪1次，共隨訪1年，隨訪期間若出現胸、背、肩、齒等類似心絞痛癥狀及胸悶者行心電圖、心臟彩超等檢查，并復查冠狀動脈造影。以冠狀動脈造影顯示支架內全程和/或支架兩端5 mm節段內管腔丟失導致管腔狹窄率≥50%判定為ISR[4]。本組患者發生ISR者27例(ISR組)，未發生ISR者166例(非ISR組)。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床特征 由心內科醫師收集所有患者的年齡、性別、體質指數(BMI)及有無吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史。

1.3.2 實驗室檢查指標 采用全自動生化分析儀檢測所有患者PCI后空腹血糖及血清低密度脂蛋白(LDL-C)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平；采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測所有患者PCI后血清Adropin及HB-EGF水平，AXSYM全自動免疫分析儀購自美國Abbott公司，ELISA試劑盒購自美國Abcam公司。

2 結果

2.1 臨床特征和實驗室檢查指標 本組患者ISR發生率為14.0%(27/193)。兩組患者年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史及血清LDL-C、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；ISR組患者有糖尿病病史者所占比例、空腹血糖和血清HB-EGF水平高于非ISR組，血清Adropin水平低于非ISR組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床特征和實驗室檢查指標比較

注：a為χ2值；BMI=體質指數，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP=超敏C反應蛋白，HB-EGF=肝素結合性表皮生長因子，ISR=支架內再狹窄

2.2 冠心病患者PCI后1年內發生ISR影響因素的多因素Logistic回歸分析 將吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、空腹血糖及血清LDL-C、hs-CRP、Adropin、HB-EGF水平作為自變量，將ISR作為因變量(變量賦值見表2)進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，血清hs-CRP、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年內發生ISR的危險因素，血清Adropin水平是冠心病患者PCI后1年內發生ISR的保護因素(P<0.05，見表3)。

2.3 血清Adropin、HB-EGF水平與ISR患者血清hs-CRP水平的相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，血清Adropin水平與ISR患者血清hs-CRP水平呈負相關(r=-0.531，P<0.001)；血清HB-EGF水平與ISR患者血清hs-CRP水平呈正相關(r=0.635，P<0.001，見圖1)。

2.4 血清Adropin、HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內發生ISR的預測價值 繪制血清Adropin、HB-EGF及Adropin聯合HB-EGF水平預測冠心病患者PCI后1年內發生ISR的ROC曲線，結果顯示，血清Adropin聯合HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內發生ISR的預測價值高于血清Adropin、HB-EGF水平，見圖2、表4。

表2 變量賦值

表3 冠心病患者PCI后1年內發生ISR影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of ISR within 1 year after PCI in coronary heart disease patients

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)吸煙史-0 1190 1530 605>0 050 888(0 658，1 198)高血壓病史-0 0560 1890 088>0 050 946(0 653，1 369)糖尿病病史-0 0970 1620 359>0 050 908(0 661，1 247)空腹血糖-0 2880 2331 528>0 050 750(0 475，1 184)LDL?C-0 2040 1432 035>0 050 815(0 616，1 079)hs?CRP0 9540 11865 363<0 052 596(2 060，3 272)Adropin-0 3720 09515 333<0 050 689(0 572，0 830)HB?EGF0 6240 13521 365<0 051 866(1 432，2 432)

注：hs-CRP=超敏C反應蛋白，HB-EGF=肝素結合性表皮生長因子

圖1 血清Adropin、HB-EGF水平與ISR患者血清hs-CRP水平相關性的散點圖

Figure1 Scatter diagram for correlations of serum levels of Adropin and HB-EGF with serum hs-CRP level in patients complicated with ISR

圖2 血清Adropin、HB-EGF及Adropin聯合HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內發生ISR預測價值的ROC曲線

Figure2 ROC curve for predictive value of serum levels of Adropin，HB-EGF and Adropin combined with HB-EGF in predicting ISR within 1 year after PCI in coronary heart disease patients

表4 血清Adropin、HB-EGF及Adropin聯合HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內發生ISR的預測價值

注：AUC=曲線下面積

3 討論

目前，PCI是冠心病、急性心肌梗死的有效治療方法，但PCI后ISR是影響患者生存率的關鍵問題[5]。目前，臨床工作者已采取多種措施預防PCI后ISR，如應用換代抗凝藥物、藥物涂層支架及新材料支架等[6]，雖然具有一定預防效果，但PCI后ISR患者數量仍較多。因此，準確預測PCI后ISR發生并采取積極干預措施對降低PCI后ISR發生率具有重要意義。

本研究結果顯示，本組患者PCI后ISR發生率為14.0%，提示PCI后ISR發生率仍較高。既往研究結果顯示，hs-CRP水平升高與PCI后ISR發生密切相關[7-8]，分析其原因可能為冠狀動脈損傷導致淋巴細胞大量聚集，進而分泌大量炎性因子，導致ISR[9]。Adropin是一種與能量代謝有關的Enho基因編碼蛋白，具有血管內皮細胞保護作用。既往研究結果顯示，急性冠脈綜合征、ISR患者血清Adropin水平較低，且血清Adropin水平對心血管疾病嚴重程度具有一定預測作用[10-11]。HB-EGF具有促進血管平滑肌增生、遷移等作用。MAKAI等[12]研究結果顯示，HB-EGF水平升高可促使損傷后血管中膜平滑肌細胞向內膜遷移。另有研究證實，ISR患者血清HB-EGF水平變化不受血脂、血糖、血壓影響，故有希望成為預測ISR的獨立因素[13-14]。本研究結果顯示，血清hs-CRP、HB-EGF水平是PCI后ISR的危險因素，血清Adropin水平是PCI后ISR的保護因素；且血清Adropin和HB-EGF水平均與ISR患者血清hs-CRP水平有關，提示血清Adropin和HB-EGF水平與冠狀動脈內炎性反應有關。既往研究結果顯示，糖尿病病史是PCI后ISR的獨立危險因素[15-16]，但本研究結果與之不相符，分析其原因可能為本組患者血糖控制良好有關。

冠心病患者多為老年人，基礎疾病較多、體質較差，故PCI后ISR發生率較高。既往研究結果顯示，聯合檢測多項指標可有效評估多種疾病患者生存率，進而降低死亡風險[17-20]。本研究繪制血清Adropin、HB-EGF及Adropin聯合HB-EGF水平預測冠心病患者PCI后1年內發生ISR的ROC曲線顯示，血清Adropin聯合HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內發生ISR的預測價值高于血清Adropin和HB-EGF水平，提示聯合檢測血清Adropin、HB-EGF水平可有效提高冠心病患者PCI后1年內ISR預測準確率，可能成為預測PCI后ISR發生的較理想血清標志物。

綜上所述，血清Adropin、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年內發生ISR的影響因素，且聯合檢測血清Adropin、HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內發生ISR具有一定預測價值，值得臨床推廣應用。但本研究為單中心研究，且受臨床經驗及術者經驗等限制而未納入更多PCI后發生ISR的可能影響因素，故對于ISR的具體發生機制及影響因素仍需進一步探索。

作者貢獻：曹勇進行文章的構思與設計，撰寫論文，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；王伊林進行研究的實施與可行性分析；曹勇、王伊林進行數據收集、整理、分析；曹勇、朱霞進行結果分析與解釋；曹勇、王伊林進行論文的修訂；朱霞進行英文的修訂。

本文無利益沖突。

[1]徐三彬，張華，鄭建普，等.同型半胱氨酸對2型糖尿病合并冠心病患者冠狀動脈病變的影響[J].臨床心血管病雜志，2016，32(5)：468-471.

[2]HAO P P，CHEN Y G，WANG X L，et al.Efficacy and safety of drugeluting stents in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Tex Hcart Inst，2010，37(5)：516-524.

[3]高潤霖，劉冰.經皮冠狀動脈介入治療指南[J].中華心血管病雜志，2002，30(12)：16-17.

[4]陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內科學[M].14版.北京：人民衛生出版社，2013.

[5]杜博，趙學忠.冠心病患者支架內再狹窄的危險因素[J].中國老年學雜志，2015，35(10)：2708-2710.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.10.053.

[6]粱承院.冠狀動脈支架再狹窄的研究進展[J].中西醫結合心血管病雜志，2016，4(23)：10-11.DOI：10.3969/j.issn.2095-6681.2016.23.007.

[7]楊禮文，夏豪，田國衛，等.經皮冠狀動脈介入術后患者血清hs-CRP、SAA水平與冠狀動脈支架內再狹窄的相關分析[J].疑難病雜志，2017，16(6)：541-544，549.DOI：10.3969/j.issn.1671-6450.2017.06.001.

[8]楊希立，張陽德，許兆延，等.ox-LDL、hs-CRP與支架再狹窄的關系[J].南方醫科大學學報，2008，28(11)：2099-2100.DOI：10.3321/j.issn：1673-4254.2008.11.050.

[9]李猛，岳強，金慧，等.血清白細胞介素-18、氧化低密度脂蛋白與急性心肌梗死患者急診PCI術后支架內再狹窄的關心[J].現代生物醫學進展，2010，10(24)：4704-4706.

[10]張誠佳，趙良平，徐衛亭，等.血清Adropin水平與冠狀動脈支架內再狹窄的關系[J].中國動脈硬化雜志，2014，22(11)：1123-1126.

[11]穆展，吳志紅，閆書彩，等.急性冠脈綜合征患者血清Adropin水平變化及意義[J].中日友好醫院學報，2014，28(5)：273-276.DOI：10.3969/j.issn.1001-0025.2014.05.005.

[12]MAKAI E，KUME N，HAYASHIDA K，et al.Heparin-binding EGF-like growth factor induces expression of lectin-like oxidized LDL receptor-1 in vascular smooth muscle cells[J].Atherosclerosis，2004，176(2)：289-296.

[13]闞振，袁爭百，蘇振琪，等.血清HB-EGF對冠狀動脈支架內再狹窄的影響[J].中華全科醫學，2012，10(3)：398-399.

[14]李麗,楊靜,李穎,等.冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療術后支架內再狹窄的影響因素研究[J].實用心腦肺血管病雜志,2016,24(9):20-24.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.005.

[15]郭一潔，陳宇翔，司全金，等.冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈支架植入術后支架內再狹窄的影響因素研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(3)：15-18.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.005.

[16]吳小朋,孫慎杰,張娟,等.經皮冠狀動脈介入治療術患者發生支架內再狹窄的影響因素研究[J].中國全科醫學,2015,18(16):1918-1921.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2015.16.012.

[17]WONG H R，WEISS S L，GIULIANO J S，et al.Testing the prognostic accuracy of the updated pediatric sepsis biomarker risk model[J].PLoS One，2014，9(1)：e86242.DOI：10.1371/journal.pone.0086242.

[18]YIN L K，SUN X Q，MOU D Z.Value of combined detection of serum CEA，CA72-4，CA19-9 and TSGF in the diagnosis of gastric cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(9)：3867-3870.

[19]DU C X，LI S Q，WANG A H，et al.Significance of combined detection of p53 and FHIT in cervical carcinoma diagnosis[J].Eur J Gynaecol Oncol，2014，35(3)：298-300.

[20]楊禮文,夏豪,田國衛,等.經皮冠狀動脈介入術后患者血清hs-CRP、SAA水平與冠狀動脈支架內再狹窄的相關分析[J].疑難病雜志,2017,16(6):541-544，549.DOI：10.3969/j.issn.1671-6450.2017.06.001.

PredictiveValueofSerumLevelsofAdropinandHB-EGFonIn-stentRestenosisWithinOneYearAfterPCIinCoronaryHeartDiseasePatients

CAOYong1，ZHUXia1，WANGYi-lin2

1.DepartmentofCardiology，thePeople′sHospitalofRugao，Rugao226500，China2.DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Nanning530200，China

CAOYong，E-mail：kyameidie@sina.cn

ObjectiveTo investigate the predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.MethodsFrom May 2014 to June 2016，a total of 193 coronary heart disease patients undergoing PCI were selected in the Department of Cardiology，the People′s Hospital of Rugao，all of them were followed up for 1 year，there into 27 cases occurred in-stent restenosis(served as A group)，other 166 cases did not occurred in-stent restenosis(served as B group).Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients；Pearson correlation analysis was used to analyze the correlations of serum levels of Adropin and HB-EGF with serum CRP level in A group；ROC curve was drawn to evaluate the predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.ResultsThe incidence of in-stent restenosis was 14.0%(27/193).Multivariate Logistic regression analysis results showed that，serum levels of hs-CRP〔OR=2.596，95%CI(2.060，3.272)〕and HB-EGF〔OR=1.866，95%CI(1.432，2.432)〕were risk factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients(P<0.05)，while serum Adropin level was the protective factor〔OR=0.689，95%CI(0.572，0.830)，P<0.05〕.Pearson correlation analysis results showed that，serum Adropin level was negatively correlated with serum hs-CRP level in A group(r=-0.531，P<0.001)，while serum HB-EGF level was positively correlated with serum hs-CRP level in A group(r=0.635，P<0.001).ROC curve showed that，AUC of serum Adropin level combined with serum HB-EGF level was 0.88 in predicting in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients，which was significantly higher than that of serum levels of Adropin(AUC=0.86)and HB-EGF(AUC=0.81).ConclusionSerum levels of Adropin and HB-EGF are influencing factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients，combined detection of serum levels of Adropin and HB-EGF has certain predictive value on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.

Coronary disease；Percutaneous coronary intervention；Coronary restenosis；Adropin；Heparin-binding epidermal growth factor

廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會科研課題(Z2016667)

1.226500江蘇省如皋市人民醫院心內科

2.530200廣西南寧市，廣西中醫藥大學第一附屬醫院心內科

曹勇，E-mail：kyameidie@sina.cn

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.11.005

曹勇，朱霞，王伊林.血清Adropin和肝素結合性表皮生長因子水平對冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療后1年內支架內再狹窄的預測價值研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(11)：16-20.[www.syxnf.net]

CAO Y，ZHU X，WANG Y L.Predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within one year after PCI in coronary heart disease patients[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(11)：16-20.

2017-09-15；

2017-11-15)

謝武英)