基于血管新生解析活血化瘀的科學內涵
——江蘇省高校優秀科技創新團隊學術思想概述

一、創新團隊簡介（參見本期封面）

防治腫瘤一直是世界科學研究的熱點和難點。本創新團隊融東西方醫學于一體，圍繞中醫藥參與防治腫瘤過程引發的關鍵科學問題聯合國內外著名實驗室進行系統研究，創新中醫藥防治腫瘤的理論體系，構建創新研究方法與技術平臺，形成創新技術與產品，楔合世界及我國“一帶一路”在民生、健康領域的重大需求。

圖1 南京中醫藥大學江蘇省中藥藥效與安全評價重點實驗室核心成員合影

創新團隊帶頭人陸茵教授是國家中醫藥管理局中藥藥理學重點學科的帶頭人、江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室主任、江蘇省藥理學會中藥藥理專業委員會主任委員。近年來在各級各類科技項目的支持下，率領團隊開展以下研究：①總結、分析古今中醫藥防治腫瘤相關文獻，發掘和傳承傳統中醫藥防治腫瘤的學術思想和理論；②闡明中醫藥治則治法（活血化瘀）對腫瘤發生發展過程的影響，指導臨床用藥；③在創新中醫藥理論指導下，組建中藥抗癌的現代化復方，構建中藥抗腫瘤新藥療效評價體系，推動中醫藥產業化進程。

近五年連續承擔“十二五”、973、國家自然基金等課題20余項，部省級課題30項，其它課題63項，轉讓成果2項；團隊成員獲得科技進步獎8項、教學成果獎10項；申請專利23項。以第一作者/通訊作者發表論文424篇（SCI 85篇），主編教材8部，出版專著31部。培養博士38名、碩士92名。

通過國內外學者的研究報告及PUBMED、GOPUBMED等數據庫檢索發現，創新團隊在國內外核心期刊發表部分論文被引用總頻次達12856多次。截止2017年8月，有數據顯示，創新團隊在活血化瘀類中藥活性成分抗腫瘤轉移國際研究領域占有重要的位置。

二、“活血化瘀中藥與腫瘤轉移”課題組學術思想概述

1.名老中醫學術思想的傳承研究及現代腫瘤生物學研究成果的融合

南京中醫藥大學在名老中醫的學術傳承研究及古今中醫文獻整理研究方面均居中醫界前列。課題組近年來緊扣中醫藥抗腫瘤關鍵科學問題，致力于中醫藥抗腫瘤理論的傳承與創新；構建中醫藥理論與臨床實踐相結合培養中醫藥人才的模式與平臺，形成中醫治療腫瘤的學術思想傳承與理論創新研究、中醫藥治療腫瘤的作用機理研究和腫瘤的中醫辨治規律及臨床應用研究，相關研究工作取得令人矚目的研究成果。

圖2 不同組織微環境對血管芽生的雙向調控作用

在傳承研究的基礎上，課題組與美國哈佛大學和路易斯安那州立大學聯合，以名老中醫經驗的腫瘤病病機、辨治規律研究為重點，通過中醫傳統研究方法（綜合分析、演繹推理方法）與現代研究方法的有機結合，從物質基礎、生物效應以及計算機分析技術揭示活血化瘀中藥影響腫瘤轉移的中醫理論體系的科學性。將細胞生物學、免疫學、分子生物學、系統生物學、高內涵、高通量篩選等技術應用于中醫藥抗腫瘤現代機制研究中。課題組從1386張抗腫瘤經驗方中選擇使用頻率高的中藥丹參、莪術、姜黃作為模板中藥，與美國實驗室聯合在中藥多組分、多環節、多靶標與腫瘤轉移的關聯，協同合作研究，并取得了一系列成果，在國際著名刊物發表多篇高影響因子論文。

圖3 各種不同的血管芽生正向和反向調控模型

2.基于中醫治則治法（活血化瘀）對腫瘤發生發展過程進行研究

活血化瘀中藥對腫瘤血行轉移是抑制還是促進是長期困擾中醫臨床治療腫瘤的問題——腫瘤血管新生是腫瘤發生轉移至關重要的一步，而諸多重大疾?。[瘤、腦中風、心肌缺血、乳腺增生等）都可表現為血管新生異常，或血管生成過度、或血管生成不足。而腫瘤主要表現為血管生成過度，課題組在國內率先建立從血管芽生、血管重塑及血管網絡狀結構的體內外血管新生的調控模型，構建血管新生的生物調控網絡系統，圍繞從腫瘤血管新生的角度詮釋活血化瘀藥對腫瘤轉移是促進還是抑制的關鍵科學問題開展研究。近幾年有了重大突破，并為創新中藥新藥的研究提供了有力的技術支撐。

2.1揭示活血化瘀治則治法的血管新生基礎及內涵

（1）在對生物調控網絡的分析中發現，血管生成的不同過程參與的靶點是不一樣的。在不同疾?。ㄈ绻钦?，乳腺增生、腫瘤以及腦中風等）中，我們發現血管生成及血管芽生各個過程中調控靶點也各異。調控血管芽生的生物網絡是一個雙向開關，是正向調控還是反向調控取決于血管新生所處的組織微環境。

（2）活血化瘀藥對血管的芽生有著正向或負向的調控作用，這種雙向調控取決于心肌缺血或腫瘤的組織環境，與Dll4/Nocth-1及VEGF/VEGFR對不同環境的血管芽生雙向調控機制有關；另一方面與活血化瘀中有效成分的功能基團有關，若富含芳香酸類成分（丹參、紅花、川芎等）則因類阿司匹林而作用于環氧合酶而抑制癌栓導致血管生成抑制，若含肝素類成分（水蛭等）則可作用于抗凝血酶III而抑制血管生成，但若含尿激酶樣的功能基團（地龍等）則可促進血管芽生。

（3）揭示活血化瘀中藥（丹參）抑制血管生成PK/PD不相關的新的機制-遺傳學協同致死模式，即效應倍增機制，從而回答了活血化瘀中藥成分微量、微效但臨床有效的關鍵科學問題。

2.2揭示活血破血藥妊娠禁忌的科學內涵

破血藥在臨床應用中有明確的禁忌癥，禁用于妊娠期婦女。而對于這一中藥應用的妊娠禁忌問題始終沒有科學合理的解釋。項目基于莪術的顯著抗腫瘤活性、腫瘤與血管生成的關系和妊娠期子宮、胎盤等存在豐富血管生成的顯著特點，首次提出假設認為：莪術通過多信號調節途徑影響到妊娠期的血管生成，從而引起生殖或胚胎毒性，導致妊娠禁忌的產生。研究結果證實其作用與抑制VEGF及VEGF介導的血管生成相關。莪術的妊娠禁忌可歸納為莪術油中倍半萜類化合物抑制雌二醇或孕酮依賴或非依賴性VEGF介導的血管生成，引起胎盤的血管生成障礙，導致妊娠異常。

2.3明確活血化瘀中藥多成分、多靶協同效應機制

圖4 腫瘤血管芽生“協同致死”及活血化瘀中藥（丹參）多成分效應級數倍增模式圖

活血化瘀中藥整體藥效表征不是單一成分藥效的簡單加和，而是存在著中藥多成分、多靶點、多途徑之間“同類相須、異類協同、多類整合”的非線性協同作用。課題組將生物學中經典遺傳學協同致死模式引入活血化瘀中藥多成分、多靶協同效應機制的研究，證實活血化瘀中藥有以下的作用方式：活血化瘀中藥作用中多種功能成分的組合（芳香酸類成分，非芳香酸類成分及其他功能性成分肝素類成分、尿激酶類成分）或由于藥效功能基團相似而作用于同一靶標，產生“同類相須”、或藥效功能基團不同而作用在不同靶標，但有協同作用或者拮抗作用存在，而具有“異類協同，多類整合”的作用特點，最終實現有利于機體的終末效應發揮抑制腫瘤血管芽生的作用，其中多靶點之間的遺傳協同是中藥微量成分、生物利用度低但效應倍增從而起效的重要原因，這正是構成中藥發揮藥效的藥理學作用機制的重要內涵。研究成果具有重要的意義和價值。

3.在創新中醫藥理論的指導下，組建中藥現代復方，構建中藥抗腫瘤新藥療效評價體系，推動中醫藥的產業化進程。

中藥復方是歷代中醫學者在長期臨床實踐過程中采用的主要用藥形式。對于中醫藥的基礎和臨床研究發揮著不容忽視的作用，從而使中醫整體觀念和辨證論治的理論得到了體現。課題組對抗癌復方（癌痛平、消癌解毒方等）進行系統研究，結合國醫大師周仲瑛教授數十年臨床經驗及金匱要略數據挖掘，科學闡釋復方的分子藥理機制與物質基礎，豐富和發展了復方配伍理論。

與雷允上藥業合作開展已上市品種“天佛參口服液”二次開發，運用多種三維、可視、動態監測模型，結合藥物對腫瘤血管生成生物網絡調控效應的實驗預測，系統的、全面的評價天佛參口服液抗腫瘤血管生成的分子機制，為天佛參口服液由原有的輔助治療肺癌轉變為治療結腸癌新的適應癥提供了有力的技術支撐。

上述研究成果發表在Biochemical Pharmacology，Molecular Carcinogenesis、Cancer Prev Res和Int J Cancer等國際一流刊物上。

圖5 活血化瘀中藥“同類相須、異類協同、多類整合”非線性協同抑制腫瘤血管生成

表1 基于系統性血管生成評價體系開展創新中藥的研究

截止2017年，課題組獲國家知識產權授權6項；共發表文章358篇，其中英文文獻123篇，累計影響因子513.5分，總它引次數12856。Medicinal Research Reviews雜志發表述評文章《The Anticancer Properties of Salvia Miltiorrhiza Bunge（Danshen）：A Systematic Review》，引用了6篇本課題組發表的血管生成相關文獻，肯定了本課題組在病理性血管生成方面的研究成果及突出貢獻。此外，本課題組發表的與血管生成相關的文獻多次受到Cancer cell、Blood、Oncogene等高影響因子雜志的引用，所構建的血管生成評價體系獲得了較高的評價與認可。課題組與多個國際知名實驗室及高校聯合編纂了《血管生成的研究方法與技術》（人民衛生出版社，2014年）。

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聯系人：陸茵

（□ 南京中醫藥大學江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室供稿）