利奈唑胺所致47例耐多藥肺結核患者不良反應分析

張宏 鄺浩斌 覃紅娟 汪敏 袁園 葉錦泉 馮治宇

·論著·

利奈唑胺所致47例耐多藥肺結核患者不良反應分析

張宏 鄺浩斌 覃紅娟 汪敏 袁園 葉錦泉 馮治宇

目的了解利奈唑胺(linezolid，Lzd)治療耐多藥肺結核的藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)，為臨床合理用藥提供參考。方法選取廣州市胸科醫院肺結核科2014年10月1日至2017年3月20日使用含Lzd的化療方案治療耐多藥肺結核的患者，共47例，對治療過程中Lzd所致的ADR及處置結果進行分析。結果47例患者Lzd用藥中位時間為150(30～730) d，共37例(78.7%)患者發生61例次ADR。主要累及神經系統、消化系統、血液系統及皮膚，具體表現為周圍神經炎24例(51.1%，24/47)、惡心15例(31.9%，15/47)、視力下降11例(23.4%，11/47)、頭痛3例(6.4%，3/47)，以及失眠、頭暈、骨髓抑制、皮疹及瘙癢各2例(均為4.3%，2/47)。用藥0～6個月內發生周圍神經炎(45.9%，17/37)及惡心(29.7%，11/37)的患者例數較多，用藥0～8個月內發生視力下降(27.0%，10/37)的患者例數較多，8個月后上述3種ADR的新發患者例數均隨用藥時間的延長而逐漸降低。發生ADR的患者可采取對癥(47例)、減量(11例)、暫停用藥(3例)及停藥(11例)等臨床治療措施，其中停藥者包括周圍神經炎5例、視力下降4例、骨髓抑制1例、惡心1例；37例發生ADR的患者經上述處置后最終22例(59.5%)好轉，14例(37.8%)不變，1例(2.7%)加重。結論Lzd療程較長，發生ADR的比率較高，但只要及時處理，Lzd的使用仍是安全的。

惡唑烷酮類； 結核，抗多種藥物性； 超敏反應； 治療結果； 利奈唑胺

利奈唑胺(linezolid，Lzd)是噁唑烷酮類抗生素，2000年在美國上市，主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及耐萬古霉素腸球菌等棘手的耐藥革蘭陽性菌。一方面，根據美國食品和藥品管理局(FDA)的規定，該藥物推薦使用療程<28 d[1]，但目前缺乏超過此療程的藥物安全性臨床資料；另一方面，Lzd是治療耐多藥結核病的藥物之一[2-3]，而耐多藥結核病的治療時間需要持續18～24個月。2016年，世界衛生組織在WHOtreatmentguidelinesfordrugresistanttuberculosis2016update[4]中將Lzd上升為C組抗結核藥物，僅次于A組氟喹諾酮類及B組二線注射劑的核心抗結核藥物，推薦臨床醫生使用。Lzd在治療耐多藥肺結核的地位上升，但對于該藥物長療程使用導致的藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)的相關文獻報道卻較少。為了解使用含Lzd化療方案治療耐多藥肺結核的安全性，筆者收集了47例患者的ADR及其處理策略的臨床數據，并進行了本次研究，為Lzd的臨床應用提供參考。

資料和方法

一、研究對象

參照研究的納入標準及排除標準，選取廣州市胸科醫院肺結核科2014年10月1日至2017年3月 20日收治的耐多藥肺結核患者47例，其中男29例、女18例，年齡19～71歲，平均(38.0±12.2)歲。并發基礎疾病包括2型糖尿病10例，乙型肝炎表面抗原攜帶者2例，慢性肺原性心臟病3例；并發癥包括支氣管擴張24例，支氣管結核15例，結核性胸膜炎19例及肺葉切除術后患者2例。

二、納入標準及排除標準

1.納入標準：(1)按照WHO《耐藥結核病規劃管理指南(2008年緊急修訂版)》[3]的診斷標準確診耐多藥肺結核患者。(2)年齡18～75歲。(3)既往未曾使用過Lzd治療。(4)同意使用Lzd片劑治療耐多藥肺結核，并表示有經濟能力承擔全療程的治療費用。(5)同意在Lzd治療之前進行血常規和肝腎功能及神經系統檢查。(6)同意在治療期間定期回我院復查，并定期接受電話隨訪，回答與Lzd治療相關的問題。

2.排除標準：(1)無固定收入或無經濟能力承擔者。(2)AIDS患者或HIV抗體陽性患者及吸毒者。(3)妊娠期婦女。(4)惡性腫瘤患者。(5)器官移植術后患者。(6)肝、腎功能不全患者。(7)患血液系統疾病、消化系統疾病、慢性皮膚病患者或急性皮膚病且未治愈者。(8)患神經系統疾病且未治愈者，或遺留有后遺癥者。(9)有食物及藥物過敏史者。

三、ADR的診斷及轉歸評估標準。

1.相關標準及定義：(1)ADR：指合格藥品在正常用法用量中出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應[5]。(2)抗結核藥物的用法及用量：均按照《2014年WHO耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[6]中制定的標準使用。(3)ADR的發生時間：為患者服用首劑Lzd當日至發生ADR當日之間的天數。

2.診斷流程：參考中華人民共和國《藥品不良反應報告及監督管理辦法》[5]中的ADR及事件報告表制定，將患者在治療期間出現的ADR事件按Lzd與ADR的相關性等級將其分為“肯定有關、很可能有關、可能有關、可疑、無關”5級，以判斷ADR是否由Lzd導致。具體判斷準則見表1，納入根據表1確定為Lzd引起的ADR的患者，并予以分析。

3.轉歸評估標準[5]：(1)痊愈：指本研究中患者發生ADR經采取相應治療及處理措施后癥狀完全消失，相關的檢查結果完全正常。(2)好轉：ADR事件經治療后明顯減輕，但尚未痊愈。(3)不變：ADR經處理后既未明顯減輕，又未明顯加重，該狀態持續1個月以上。(4)加重：ADR經處理后繼續加重。(5)后遺癥：ADR經治療及處理后，未能痊愈而留有后遺癥，后遺癥定義為永久的或長期的生理機能障礙。(6)死亡：患者因ADR導致死亡。

表1 利奈唑胺相關藥物不良反應的判斷內容與相關等級標準

四、ADR的程度及處理策略

經過停藥及重新試藥等步驟確診的Lzd導致的ADR，根據其對患者的風險分為輕中度ADR及重度ADR[5]。

1.輕中度ADR：指排除為重度ADR，對患者日常活動可能有影響，但患者可耐受的ADR。由于Lzd對部分耐多藥肺結核患者是不可替代的核心藥物，繼續使用Lzd在耐多藥肺結核治療上的獲益可能大于其ADR的風險，因此處理原則是在ADR得到控制的前提下盡量堅持使用Lzd。具體實施方法如下：首先向患者解釋繼續使用Lzd的風險及獲益，并詢問患者意愿。若患者表示同意繼續使用，則可以采取對癥治療、減量、暫停等處理方法，并輔以對癥治療，爭取使患者耐受Lzd的治療。若患者不同意繼續使用Lzd，則予以停藥。另外，若患者同意繼續使用Lzd，但治療過程中ADR進一步加重，發展至重度，則按重度ADR處理。

2.重度ADR：指可導致患者住院、住院時間延長、殘疾、勞動能力喪失，甚至可能危及生命的ADR。其種類包括但不限于嚴重的視力下降、嚴重的骨髓抑制、嚴重的周圍神經炎、嚴重的惡心癥狀。處理原則是立即停藥并輔以對癥治療，爭取盡早控制癥狀。

五、耐多藥肺結核治療方案

Lzd的啟始劑量根據Lzd體內濃度的療效及患者經濟承受能力的不同分為以下2組，其中7例患者Lzd的啟始劑量為600 mg/次，2次/d；另外40例患者啟始劑量為600 mg/次，1次/d。治療過程中若出現ADR，則視病情輕重對進行對癥、減量、暫停或停藥，4種措施可單獨處理，也可順序處理。減量的原則為原劑量減半使用，若仍不能控制癥狀，則予以暫停1個月觀察。若1個月后癥狀仍未控制，則予以停藥。參考《2014 WHO耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》中推薦的治療方案[6]，具體如下：基本方案為6Am(Cm)-Z-Lfx(Mfx)-Cs(Pa)-Pto-Lzd/18Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto-Lzd，總療程24個月；替代藥物(E、PAS、Clr、Cfz)可根據患者個體情況相應替換。其中使用藥物分別為阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、丙硫異煙胺(Pto)、環絲氨酸(Cs)、氯法齊明(Cfz)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)、克拉霉素(Clr)、對氨基水楊酸(PAS)、利福布汀(Rfb)、阿莫西林-克拉維酸鉀(Amx-Clv)。

六、統計學分析

收集數據并建立數據庫，使用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以中位數(極小值～極大值)[M(Min～Max)]表達。

結 果

一、患者基本情況

在入組的47例患者中，中位年齡、病程、病灶所占肺野數、空洞所占肺野數以M(Min～Max)表達，分別為31.5(19.0～71.0)歲、5(1～23)年、6(1～6)個、1(0～6)個。出現ADR者37例(78.7%)(簡稱“ADR患者”)，總發生例次數為61例次；未出現ADR者10例(21.3%)(簡稱“無ADR患者”)，兩組患者基本情況見表2。

二、ADR的納入情況

在本研究中發現疑為Lzd導致的ADR例次數為97例次，經ADR判斷準則篩選后，“肯定有關”61例次、“很可能有關”9例次、“可能有關”10例次、“可疑”8例次、“無關”9例次。將肯定有關的61例次ADR納入下述統計學分析數據中，其余不予納入。

三、Lzd的治療時間

47例患者Lzd累計用藥中位時間為150(30～730) d。到2017年4月30日調查完成為止，共停藥12例，包括11例因ADR停藥者及1例完成抗結核治療方案者。停藥患者的累計用藥中位時間為144(30～730) d。而繼續使用含Lzd抗結核方案治療者35例，其累計用藥中位時間為150(48～635) d。

四、ADR發生情況

47例患者中，Lzd啟始劑量600 mg/次(2次/d)者和600 mg/次(1次/d)者分別為7例和40例，發生ADR分別為9例次和52例次。不同Lzd啟始劑量者的ADR發生例數情況見表3。

五、Lzd治療不同時間對ADR的影響

統計每個月ADR累計發生例數，并繪制ADR累計發生例數-時間曲線圖。筆者發現啟始劑量為600 mg/d的患者，周圍神經炎、惡心的累計發生例數-時間曲線在0～6個月間走勢最為陡峭，視力下降的曲線則在0～8個月間走勢最為陡峭，其后走勢均逐漸變平緩。而其他臨床類型的ADR由于發生例數較少，在累計發生例數-時間曲線上未見明顯上升趨勢(圖1)。同樣的，啟始劑量為1200 mg/d的患者，由于其ADR發生例數較少，在累計發生例數-時間曲線上未見明顯上升趨勢。

表2 各基本資料在ADR患者和無ADR患者的分布情況

六、ADR的處理及轉歸

本研究37例(共61例次)患者發生ADR，治療后好轉22例(59.5%)、36例次(59.0%)，不變14例(37.8%)、24例次(39.3%)，加重1例(2.7%)、1例次(1.6%)。處理措施包括對癥及輔助治療、Lzd的減量、暫停及停用，4種措施可單獨處理，也可順序處理。其中接受對癥治療的周圍神經炎患者有12例(12/24)好轉，視力下降患者有5例(5/11)好轉，1例貧血(1/1)患者好轉，皮疹及瘙癢患者有1例(1/2)好轉；有過減量處理的有11例(25例次)、暫停用藥的有3例(3例次)、停止用藥的有11例。導致患者停藥的ADR分別為周圍神經炎5例(5/24)，視力下降4例(4/11)，惡心1例(1/15)，血小板下降1例(1/1)；啟始劑量1200 mg/d組中有停藥者2例(2/7)，啟始劑量600 mg/d組中有停藥者9例(9/40)。患者不同轉歸情況見表5。

表3 藥物不良反應在不同利奈唑胺啟始劑量患者中的發生情況(例)

討 論

Lzd在耐多藥肺結核治療中的地位逐年上升，主要是由于其強有力的殺滅結核分枝桿菌的能力。黃海榮等[7]分析了源自7個國家5項應用Lzd治療耐多藥結核病的研究，共納入分析了122例耐多藥結核病患者，獲得的Lzd治療耐多藥結核病的成功率為82% (95%CI：75%～89%)。研究表明，Lzd對于大多數結核分枝桿菌的最低抑菌濃度(MIC)為0.25 μg/ml，按照600 mg/次、2次/d的用法計算，進入平臺期后體內可檢測到的最小濃度為MIC的18倍，理論上足以殺死結核分枝桿菌[7]；另外，近期的體外藥物敏感性試驗也表明，158株耐多藥結核分枝桿菌對于Lzd的耐藥率僅為10.8%[8]，也證明了Lzd對于大部分耐多藥結核分枝桿菌是敏感的；還有文獻報告，接受含Lzd抗結核治療方案達6個月的患者中僅10%產生了獲得性耐藥[9]，提示Lzd的抗菌活性較穩定。因此，世界衛生組織在WHOtreatmentguidelinesfordrugresistanttuberculosis2016update[4]中指出，在耐多藥肺結核成年患者的隊列研究中，使用含Lzd治療方案的患者效果較好，特別是其中耐氟喹諾酮類藥物者及廣泛耐藥肺結核患者的治療效果更明顯。另外，Lzd對肝、腎均無ADR，使用較安全；其服藥方便(1～2粒/d)，大部分患者均可接受，故Lzd的安全性及服藥的便利性得到了臨床醫生的普遍認可。但在實際臨床應用中，由于其價格昂貴使經濟能力不好的患者望而卻步，以及其對血液系統及神經系統產生的ADR，使臨床醫師在該藥的長期使用上存在顧慮。2011年顧芬等[10]調查11例使用Lzd治療耐多藥肺結核的患者，發現主要的ADR為胃腸反應、血液系統不良反應、末梢神經炎等，ADR的主要種類與本研究相似。本研究結果顯示，受調查者Lzd累計用藥時間為30～730 d，療程雖超出說明書的范圍，但符合WHO耐藥結核病規劃管理指南的規定[3]。為了解長療程應用Lzd所導致ADR的特點，筆者茲總結如下。

表4 利奈唑胺治療不同時間對藥物不良反應的影響

注表中數值為“患者例數”；a：利奈唑胺的劑量為600 mg/次，2次/d；其他劑量均為600 mg/次，1次/d

圖1 利奈唑胺治療不同時間對藥物不良反應發生的影響

表5 不同轉歸情況在發生藥物不良反應患者中的分布情況(例)

一、時間因素對ADR的影響

筆者發現，對于低啟始劑量者，周圍神經炎及惡心在0～6個月發生率較高，視力下降在0～8個月發生率較高，其后隨治療時間的延長逐漸降低。筆者推斷可能經長時間的服用后，機體對藥物產生了一定的適應性的改變，進而ADR的發病率也相應下降了。而其他臨床種類的ADR均未發現發病時間上的趨勢。臨床醫師可在相應的時間段重點詢問相應的癥狀，提高ADR的發現率，以及時予以相應處理。

二、ADR的類型和處理

本研究中，Lzd導致ADR中最常見的為周圍神經炎、惡心、視力下降。筆者認為，這3種ADR的病理機制均為細胞功能的異常，其發生機制有可能是Lzd抑制相關細胞線粒體蛋白合成而導致的。Lzd的主要結合位點是細菌核糖體23S rRNA(PTC)的結構域Ⅴ區域的中心環，其與人類線粒體16S rRNA具有高度同源，因此Lzd在抑制細菌蛋白合成的同時也可能抑制人類線粒體蛋白合成，進而導致細胞功能的異常[11]。多項研究提示，Lzd活性與線粒體毒性間存在因果關系，并提示線粒體蛋白抑制的程度隨著噁唑烷酮類藥物抗細菌的功效增加而增加[12-14]。而當細胞線粒體功能異常時，會導致細胞的能量代謝障礙，進而影響細胞功能，引起相應的癥狀。例如，當視神經細胞能量代謝障礙時，就可能出現視力下降的癥狀。同理，外周感覺神經細胞能量代謝障礙就可能引起周圍神經炎，消化系統細胞能量代謝障礙就可能引起惡心癥狀。但上述推論尚缺乏臨床證據支持，需要進一步臨床研究加以證實。另外，出現骨髓抑制2例(2/47)，其發生比率與勞穗華等[15]的研究結果相似，是Lzd引起的ADR最嚴重的一種。其中1例表現為中度貧血，經補鐵及維生素治療后癥狀好轉，血紅蛋白恢復正常，并可繼續減量服用Lzd；另1例表現為血小板下降，對癥治療無效，停藥后血小板逐漸恢復到正常水平。Lzd引起骨髓抑制的原因尚未有定論。已有文獻證實Lzd相關性貧血為鐵粒幼細胞性貧血，這與維生素B6反應性貧血一致，后者為遺傳因素造成的血紅素合成通路障礙導致的鐵粒幼紅細胞性貧血，維生素B6為血紅素前體(δ-氨基γ-酮戊酸)合成酶的輔酶，是血紅蛋白合成過程中必不可少的成分，這可能也是維生素B6治療Lzd導致貧血有效的原因[16]。另外，有學者推測Lzd導致血小板下降的病理過程可能由免疫介導引起，類似奎寧和(或)奎尼丁介導的免疫相關性血小板減少機制。這種免疫相關性血小板減少是由于藥物或其代謝產物可逆性結合于血小板膜上糖蛋白Ⅰb/-Ⅸ或Ⅱb和Ⅲa，形成的免疫原性復合物與抗體Fa和Fb段結合，抗體Fc段與巨噬細胞結合，被網狀內皮系統所清除，最終導致血小板減少[17]。

對于發生ADR后的處理，筆者按其病情輕重予以對癥治療、減量、暫停、停藥等不同的處理，其中最有效的處理方法是停藥；但由于Lzd是治療耐多藥肺結核非常重要的藥物，因此除了要根據患者ADR的嚴重程度進行處理外，還要兼顧患者肺結核病灶的吸收、痰菌陰轉、近期的藥物敏感性試驗結果、采用其他藥物替代的可能性，以及Lzd累計用藥時間等因素進行綜合考慮。一般來說，對于ADR較重的患者，若其病灶吸收良好，痰菌已陰轉、藥物敏感性試驗結果提示有其他有效的藥物可替代、Lzd累計用藥時間已達6個月，筆者傾向于建議患者停藥。而對于ADR較輕、病灶吸收不良、痰菌數量較多、無其他有效藥物替代、Lzd累計用藥時間較短的患者，則傾向于對癥治療及減量、暫停處理，盡量不停藥。本研究中發生ADR的轉歸情況為好轉36例次，不變24例次，加重1例次，提示Lzd導致的ADR只要及時發現和處理，轉歸良好。另外，在藥物耐受性方面，入組患者中除11例因ADR停藥、1例因完成耐多藥肺結核治療方案治愈停藥外，其余35例患者經臨床處理后均可耐受并繼續服用Lzd治療。

綜上所述，在按照耐藥結核病規劃管理指南進行含Lzd方案進行抗結核治療時，Lzd導致的ADR發生率較高，但只要早期發現、及時處理，其臨床應用仍是安全的。本研究的不足之處是觀察的患者例數較少，僅47例，結果有可能出現偏倚，需進行大樣本的進一步研究。

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Analysisofadverseeffectsoflinezolidin47casesofmultidrugresistantpulmonarytuberculosis

ZHANGHong,KUANGHao-bin,QINHong-juan,WANGMin,YUANYuan,YEJin-quan,FENGZhi-yu.

TheDepartmentof4thPulmonaryTuberculosis,GuangzhouChestHospital,Guangzhou510095,China

KUANGHao-bin,Email:kuanghaobin@163.com

ObjectiveTo investigate the adverse effects of linezolid treated MDR-TB and to provide the opinion for rational drug use.MethodsFourty seven MDR-TB patients hospitaled in the Department of Tuberculosis,Guangzhou Chest Hospital from October 1,2014 to March 20,2017 treated by regiman including linezolid were enrolled and linezolid-related adverse drug reaction (ADR) were analyzed.ResultsThe median time of treatment of linezolid in 47 patients was 150 (30-730) d,and 37 cases (78.7%) had 61 cases of ADR,which mainly involving the nervous system,digestive system,blood system and skin.The adverse reactions associated with linezolid were shown as follows: 24 cases of peripheral neuritis (51.1%,24/47),nausea in 15 cases (31.9%,15/47),decreased visual acuity in 11 cases (23.4%,11/47),3 cases of headache (6.4%,3/47),as well as insomnia,dizziness,skin rash,and bone marrow suppression were found in each 2 cases (4.3%,2/47).Most patients had peripheral neuritis (45.9%,17/37) and nausea (29.7%,11/37) within 0-6 months of medication.More patients had a decrease in visual acuity within 0-8 months (27.0%,10/37).The number of patients with peripheral neuritis,nausea and hypoacuity gradually decreased with the prolongation of the use of drug.Patients with ADR can take symptomatic treatment (47 cases),dose reduction (11 cases),suspend medication (3 cases),and drug withdrawal (11 cases).Among them,5 cases of peripheral neuritis,4 cases of visual deterioration,1 case of bone marrow suppression and 1 cases of nausea stopped taking medication in 37 patients with ADR,22 cases (59.5%) were improved,14 cases (37.8%) were not improved,1 cases (2.7%) was aggravated.ConclusionLinezolid has a higher rate of ADR during the long course of treatment.But it can be used safely when ADR was treated in time.

Oxazolidinones； Tuberculosis,multidrug-resistant； Hypersensitivity； Treatment outcome； Linezolid

10.3969/j.issn.1000-6621.2018.01.017

廣州市醫藥衛生科技重大項目(2015A03102)；廣州市科技局廣州市臨床醫學研究與轉換中心試點建設項目(155700012)

510095 廣州市胸科醫院肺結核科內四科

鄺浩斌，Email：kuanghaobin@163.com

2017-05-23)

孟莉 薛愛華)