納米載體及其藥物釋放

鄧 廣, 王熙游, 周治國, 楊仕平

(上海師范大學 生命與環境科學學院,上海 200234)

納米載體及其藥物釋放

鄧 廣, 王熙游, 周治國*, 楊仕平*

(上海師范大學 生命與環境科學學院,上海 200234)

通過納米載體運輸藥物,并在特定的組織釋放藥物已經成為生物醫學的熱門研究之一.由于實體腫瘤的高通透性和滯留效應,納米顆粒容易進入腫瘤細胞,并在腫瘤細胞中富集,因此以納米粒子為載體加載藥物并在目標細胞或組織釋放藥物可以提高靶部位的藥物濃度,增加藥效,降低藥物對生物體全身的毒副作用.通常,載藥的納米粒子釋放藥物的方式有兩種,即擴散型釋放與侵襲型釋放.而刺激納米粒子釋放藥物的方式多種多樣,包括pH響應、酶響應、光響應、磁響應以及超聲波響應等.主要介紹了多功能納米粒子的載藥原理及其研究現狀.

納米載體; 藥物運輸; 生物醫學

0 引 言

納米粒子藥物輸送系統(NDDSs)[1]已經被廣泛應用于醫藥研究領域和臨床治療,以增強抗癌、抗菌、抗病毒藥物,及診斷試劑的效果,同時又可以降低這些藥物的毒性.納米載體的類型有很多種[2],例如:脂質體納米粒子、聚合物納米粒子、配合物納米粒子、金屬納米粒子、碳納米管、囊泡、樹枝狀聚合物等.利用納米粒子輸送藥物相比于傳統的化療具有以下優點:1) 提高了疏水性藥物在特定細胞內的濃度;2) 在到達靶點前可以更好地保護藥物免受極端環境的影響,并延長藥物的血液半衰期;3) 可以靶向特定細胞或組織實現藥物療效的最大化,同時降低系統的毒副作用;4) 在可控的時間內實現藥物劑量的精確釋放;5) 實現多種藥物或造影劑的共同傳遞,達到診療一體化的目的.雖然納米粒子作為給藥載體為癌癥及其他疾病的治療提供了許多優勢,但是仍存在一些問題有待解決,例如納米粒子在血液循環過程中具有不穩定性;納米粒子的生物分布不理想;生物體對納米粒子的清除率低等.為解決這些問題必須綜合了解納米粒子對生物系統在細胞、組織和器官方面的影響,才能合理設計出理想中的納米載體.

通過藥物釋放的方式,納米粒子藥物輸送系統主要可以分為兩類:1) 持續釋放,包括擴散控制釋放、侵蝕控制釋放;2) 刺激響應釋放,包括 pH 敏感性釋放、酶敏感性釋放、溫敏敏感性釋放、光敏感性釋放等.

1 持續性釋放

持續性釋放的目的是保證在一個相對較長的時間段內提供一個比較恒定的給藥速率,當攜帶有藥物的載體進入體內后,納米載體會隨著體液到達靶點,并在可控的時間段內釋放藥物分子.這種釋放模式的關鍵是藥物進入人體后會迅速代謝并排出體外,持續釋放可以通過調控藥物的釋放率和清除率的比值來維持藥物在血液或者靶組織中的濃度,使其維持在一個相對穩定的數值內,這在癌癥治療中是一個非常重要的手段.

1.1 擴散控制釋放

圖1 擴散控制釋放的主要機理.(a) 容器型;(b) 矩陣型

在擴散性控制釋放中,藥物分子是預裝在不溶性有機聚合物中,這樣的目的是通過不溶性的有機聚合物來限制藥物分子溶于水環境.通常擴散控制釋放可以分為兩種模型:一種為容器型 (reservoir-based system),利用不可溶的聚合物包裹溶有藥物分子的水溶液;另一種為矩陣型 (matrix-based systems),將藥物分子直接分散在納米顆粒狀的聚合物內部,如圖1所示.容器型納米載體裝載的藥物只能通過不溶性的聚合物薄膜擴散出來.藥物的釋放速率取決于膜的性質、藥物的性質,以及薄膜的厚度.雖然這種基于聚合物薄膜的釋放機制很簡單,但是它卻有一個缺陷:外層的包裹薄膜上很容易負載多余藥物.在矩陣模型納米載體中,藥物分子均勻地分散在不溶性聚合物載體中,在這種模式中,藥物分子在初始時刻有一個非常明顯的釋放,這是因為吸附在納米顆粒表層的藥物解吸所造成的,而接下來的釋放速度將會變得緩慢,因為藥物分子從納米顆粒的內層擴散到表面需要一段時間.擴散性控制釋放的最大優點是可以負載疏水性的藥物,但是不溶的有機聚合物納米載體在生物體內的代謝是必須考慮到的難題之一.

Zhang等[3]采用分子自組裝的方法合成雜化納米粒子,將水溶性差的藥物分散在疏水性的聚合物中并包裹一層脂質體,再在脂質體外包裹一層親水的聚乙二醇(PEG),從而得到了一種具有應用前景的載藥納米粒子(圖2).該納米粒子具有可調控的粒徑、較高的載藥率、穩定的藥物釋放曲線、良好的血清穩定性、良好的細胞靶向性以及簡單的合成步驟等優點.

圖2 脂質體聚合物雜化納米粒子模型

1.2 侵蝕控制釋放

侵蝕控制釋放中,載藥的納米載體組成聚合物在人體內可以被侵蝕或降解 (圖3).采用侵蝕控制釋放的大多數是可生物降解的聚合物[4],藥物緩釋可能持續幾天或幾周.侵蝕控制釋放相比于擴散控制釋放最大的優點是,無論該聚合物是合成的還是天然的,當藥物完全釋放后,不需要考慮納米載體的回收或進一步的操作.這種釋放模式還可以通過篩選聚合物的種類或者改變藥物的封裝技術來控制納米載體的降解,以達到控制藥物釋放的目的.Ma等[5]通過ε-己內酯和Tween 80的反應合成了一種在生物體內可降解的有機聚合物納米載體PCL-Tween 80.該納米載體進入生物體內后,可以在28 d內緩慢釋放其負載的抗癌藥物,從而達到有效治療的目的.

圖3 侵蝕控制釋放的主要機理

2 刺激響應性釋放

藥理學研究表明某些疾病如腫瘤的發生和生長,表現出很強的生理依賴性.治療這種疾病需要一種更加智能的藥物釋放方式,可以智能地響應體內的生理條件以及體外的刺激.對于生物系統而言,可用于觸發釋放藥物的刺激大致可以分為內部和外部[6].相比于外部刺激,內部刺激更具有專一性,例如:腫瘤細胞溶酶體的pH值較低,谷胱甘肽濃度較高;某些酶的濃度異常高.

2.1 pH敏感釋放

圖4 pH值變化引發載體釋放藥物的示意圖.(a) 質子化誘導聚陰離子鏈崩潰,促使脂質體空腔出現漏洞,從而釋放藥物;(b) 質子化(左)和去質子化(右)破壞聚合物膠束釋放藥物;(c) 去質子化導致納米膠束腫脹,觸發藥物釋放

眾所周知,在不同組織或器官中的pH值不同,相同的組織在疾病狀態下pH值也會有明顯的差別.人體健康組織的pH值約為7.4,而實體腫瘤細胞環境的pH值為6.5～6.8,這是因為腫瘤細胞在有氧或缺氧的環境下都具有很高的糖酵解率,所以腫瘤細胞的pH值比正常細胞的低[7].這種差異在亞細胞水平上表現得更為明顯,其中次級內體和溶酶體內的pH值低得多,為4.5～5.5.

pH敏感釋放模式大致可以分為兩類:一種是使用聚合物作為納米粒子載體,這種聚合物具有特殊的官能團,可以隨著pH值的變化改變自身官能團的電荷密度.值得注意的聚合物有聚丙烯酰胺(PAAm)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)等.以這些聚合物為基礎的納米粒子的結構或疏水性質可以隨著質子化或去質子化的改變而改變[8](圖4);另一種方法是使用對pH值敏感的化學鍵鏈接藥物.當pH值改變時,化學鍵斷裂,這樣就可以直接釋放藥物[9].圖5列出了可以納入這種體系的相關化學鍵.

圖5 pH刺激響應性藥物釋放的化學鍵連接方式

Oberoi等[10]利用兩親性的嵌段共聚物作為納米載體,成功負載了經典的抗癌藥物順鉑,順鉑通過酯鍵封裝在膠核內,并通過pH 響應的方式釋放.Jo等[11]利用卵磷脂和二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)制備了具有pH 響應的脂質體,當pH值為5.5時脂質體被破壞,藥物被釋放.Chen等[12]將光敏分子(Ce6) 和順鉑前藥的白蛋白與氯化錳偶聯在一起,從而得到一種獨特的多功能智能納米載藥系統.該納米粒子不僅對腫瘤微環境中的H+和H2O2敏感,還能改善乏氧腫瘤的微環境,如圖6所示.

圖6 納米粒子的合成方案示意圖

2.2 酶敏感釋放

酶在生物體內發揮著重要的作用,它即可以以催化劑的形式將高分子鏈鏈接在一起,也可以精準破壞某些化學鍵,例如:蛋白酶可以通過破壞肽鍵、脂肪酶能水解脂質體中的磷脂,所以酶促反應可以用來觸發藥物的釋放.一種病理狀況的改變通常伴隨著一種相關特異性酶的表達的改變,這一點恰恰可以用來實現相關病變部位的酶介導藥物的釋放.一種酶敏感釋放的納米載藥平臺應該具有一種可以被特定酶破壞或是打斷鏈接的框架結構,這種結構的改變往往伴隨著靜電平衡的破壞、親水疏水的改變以及共價鍵的斷裂等.

組織蛋白酶B[13]是一種在腫瘤細胞高度表達的溶酶體半胱氨酸蛋白酶,被認為是原發性乳腺癌的重要預警因素之一,可以特異性地分解由甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸連接在一起的四肽片段(GFLG).Zhang等[14]將抗癌藥物阿霉素與樹枝狀的多肽大分子通過GFLG連接在一起,再通過該大分子的自組裝合成納米粒子(圖7),從而實現酶響應的納米載藥.Bernardos等[15]通過在介孔SiO2納米粒子的表面修飾乳糖的衍生物,制備了一種酶響應的納米載藥平臺,當胰酶存在時乳糖衍生物被分解,藥物從介孔SiO2內被釋放.

圖7 樹枝狀 PEG 連接阿霉素的結構及合成示意圖

2.3 光熱敏感釋放

光熱治療[16]治療腫瘤具有很大的潛力.光熱治療還可以與藥物釋放相結合,利用納米載體的光熱效應使腫瘤部位溫度升高,從而釋放納米載體所載的藥物.用于光熱治療的納米載體主要分為無機納米粒子和有機聚合物納米粒子,前者以貴金屬以及碳材料為主,后者則以脂質體以及有機染料為主.在材料方面,無機納米粒子和有機化合物各有優劣,無機納米粒子在生物體內通常不可降解,因此具有潛在的毒性;而有機納米粒子在水溶液中溶解性有待提高.Chen等[17]通過超聲剝離的方法制備出多褶皺結構的黑磷納米片,實現了對抗腫瘤化療藥物阿霉素的高效負載,最高負載量為950%,遠遠高于目前同類納米藥物載體的負載量.特別是在近紅外光照下,黑磷納米片可有效產生熱量和活性氧[18],并釋放藥物阿霉素,實現了化療、光熱、光動三種模式的聯合治療.Yang等[19]以具有臨界溶解溫度(UCST)的聚合物[20]為納米薄膜,裝載阿霉素和光熱材料,制備了一種具有光熱刺激藥物釋放的納米載體,如圖8所示.雖然該項工作未能應用到臨床上,但是其對具有臨界溶解溫度的聚合物的應用同樣引起了研究者的重視.Zhang等[21]以Au@SiO2為主體,在表面修飾具有溫度敏感的聚合物并將化療藥物封裝在聚合物中得到了具有光熱治療和化療相結合的納米載體.因為激光可以精確控制,所以腫瘤部分阿霉素的濃度遠大于正常組織,隨著腫瘤細胞內金納米粒子的聚集,激光照射又可以使腫瘤細胞溫度升高促使癌細胞凋亡.Liu 等[22]在SiO2介孔材料內裝載藥物并在其表面包裹一層金納米殼層,再在表面修飾聚乙二醇從而大大降低了化療藥物的毒性.

圖8 納米載體的合成過程以及紅外激光誘導靶向熱化療示意圖

2.4 磁熱敏感釋放

超順磁性納米粒子(SPMNPs)[23]在交變磁場中會產生熱量.利用磁性納米粒子的這種性質,負載藥物就可以得到磁熱敏感的納米載藥平臺.這類納米載體有一個共同的特點:必定會以磁性納米粒子為主體或是負載有磁性納米粒子,其中又以鐵系的納米粒子最為常見,因為相對于其他元素,鐵對生物的毒性更小.Cazares等[24]以熱敏感型聚合物為框架,負載γ-Fe2O3納米粒子和阿霉素得到磁熱敏感型的載藥平臺,如圖9所示.當該納米載體進入腫瘤后,γ-Fe2O3納米粒子在外加交變磁場中會產生熱量,一方面促使聚合物溶解從而釋放阿霉素達到化療的目的;另一方面熱量的產生會使腫瘤細胞的溫度升高[25],促使腫瘤細胞的凋亡.Thorat等[26]以超順磁性納米粒子La0.7Sr0.3MnO3(0.7,0.3分別為La和Sr的摩爾分數量)為主體負載化療藥物阿霉素得到磁熱敏感型的載藥平臺.王力等[27]將化療藥物與具有磁性的鐵酸鹽復合材料相結合,得到了具有靶向性和磁熱性質的無機納米載體,實現了由交變磁場刺激納米載體產生熱量從而釋放藥物的目的.該方法不僅解決了光熱效應中光源穿透深度不夠的問題,且該納米粒子可以被用于核磁共振成像,提供了一個治療效果的定性評價標準.

圖9 磁熱敏感型載藥平臺的合成及釋放過程

2.5 光敏感釋放

圖10 利用光敏物質構建脂質體雙層,藥物釋放.(a) 光致異構化;(b) 光致裂解;(c) 光致聚合

光作為一種刺激來觸發藥物釋放是一種非常精準的釋放方式,因為光是一種遠程可控的條件.納米粒子的光敏感性常通過在納米粒子中引入適當波長的光照后以改變構象或其他性質的化合物或官能團來實現,如圖10所示.光敏感性刺激的光源大致可分兩種:近紫外光和近紅外光.近紫外光除了可以使分子的構象或結構發生變化外,也可用來破壞聚合物的化學鍵以釋放藥物.但是軟組織對光的強散射性造成了近紫外光的穿透深度不夠,而且在活體應用中,近紫外光會對細胞造成不可逆的傷害.與之相對的近紅外光(700～900 nm)則因為具有更深層的軟組織穿透能力,且不會對細胞造成明顯的傷害而得到青睞.

Fomina等[28]通過化學的方法合成了具有多個光敏單元的親水性的聚合物,再利用這種光敏聚合物包裹小分子的疏水性的尼羅紅染料,如圖11所示.由測試表明:當紫外光的波長為346 nm時,聚合物的支鏈分解;當紫外光波長為400 nm時,聚合物的主鏈分解.Zheng等[29]利用羥基乙酸共聚物、聚乙二醇、吲哚菁綠、阿霉素等化合物,通過一步法合成了具有近紅外敏感的納米載體,該納米載體可以有效抑制小鼠腫瘤的生長.Zhang等[30]通過合成具有光敏感的高分子聚乙二醇丙烯酸酯,再將其負載阿霉素后包覆在載有TiO2的納米碳管表面,得到具有光敏感的納米載體.當受到808 nm波長的激光刺激后,納米載體釋放阿霉素以達到化療的目的.

圖11 近紫外光引發納米顆粒的降解并釋放尼羅紅染料

2.6 超聲響應釋放

盡管光響應的藥物釋放研究發展迅速,但光在生物體內的穿透深度有限,而且刺激藥物釋放的光在波長以及強度方面都有一定的要求,這限制了光響應藥物釋放研究向更深層次的發展.超聲波具有較高的穿透深度,而且在一定的強度范圍內對人體完全無害,因此超聲響應的藥物釋放研究正逐漸吸引人們的關注.

圖12 超聲釋放紫杉醇動物實驗示意圖

紫杉醇[31]被認為是一種非常具有前景的抗癌藥物.但在傳統醫療手段中,直接注射入血液中的紫杉醇難以在病變位置有效富集,因而影響了治療的效果.Zhu等[32]成功地制備了負載了紫杉醇的納米囊泡,如圖12所示.這種納米囊泡不僅可以在體外超聲波的刺激下定時定點地在病變的組織處釋放紫杉醇,還可以作為超聲成像中的造影劑,對病變組織實時監測,為治療效果的檢測提供有效的成像手段.傳統的超聲響應釋放藥物的載體往往具有過大的粒徑(微米級),而微米級的藥物載體一般在生物體內難以降解,由此導致的生物毒性限制了超聲響應的藥物載體難以真正應用于臨床實驗.Yang等[33]成功制備了直徑為300 nm的聚甲基丙烯酸載體,當裝載有阿霉素的聚甲基丙烯酸納米顆粒在腫瘤內累積后,通過外界超聲的刺激可以定點釋放阿霉素,從而達到較好的治療效果,同時避免了藥物的毒副作用,作為載體的聚甲基丙烯酸在生物體內也有良好的降解能力從而降低了生物毒性.此外,Huebsch等[34]利用水凝膠系統負載抗癌藥物米托蒽醌,并將其用于活體層次移植瘤的治療.實驗證明,在外界超聲波的刺激下,藥物能夠更加高效地在腫瘤內富集,從而達到很好的治療效果.

3 總結與展望

高效的局部靶向給藥可以減小藥物的毒副作用,因此集多種刺激響應于一體的納米載體材料已見報道.這些材料中有些可以針對特殊的病理做出相應的響應,自我調節并選擇性釋放其所載藥物;有些材料則可以響應外部刺激被動給藥,從而控制藥物釋放這一過程.外部刺激響應已被證明比被動刺激或內部刺激具有更多的臨床相關性.復雜的生物系統中,刺激響應性材料的行為變化往往是對多種環境刺激的組合反應,因此可以合理地假設,刺激響應性材料所帶來的可選擇性治療是其最大的優點,這將有助于實現多種刺激協同作用.這些材料也可以通過改變其屬性應用到不同的輸送系統,增加材料對單個刺激響應的敏感性同樣可以增加藥物輸送的準確性和可控性.雖然這些研究仍然處在初始的研究階段,但相信隨著研究進展的持續推進,將來這些材料在臨床應用方面將起到重要作用.

雖然目前納米載體載藥很有希望應用在臨床上,但仍面臨著一系列的挑戰,如復雜的細胞外環境可以阻礙載體在生物體內的運輸.如何設計合適的納米載體與配體,使其繞過生物體自身的攔截系統精準地到達患處,都是進一步研究的方向.理想情況下,注射納米載體后,材料可以在避免被降解的情況下繞過網狀內皮系統到達靶細胞和靶組織,精準給藥,例如聚乙二醇修飾的載體可以克服某些細胞外的障礙,并延長血液循環和規避網狀內皮系統的清理.此外,納米載體還可以和各種成像方式相結合,這種集藥物的可控輸送和成像于一體的模式,使得疾病的治療和監測得以并行.相信隨著科學技術的發展,將來這種智能的納米載藥粒子能顯著提高癌癥的治愈率.

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Nano-carriersandtheirdrugrelease

DengGuang,WangXiyou,ZhouZhiguo*,YangShiping*

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

One of the hottest fields in biomedicine research is to encapsulate drugs and release them in particular organs by using nano-platform.Because nanoparticles can enter most cancer cells easily and accumulate inside the cells,drug-loaded nanoparticles with targeting modification can help to increase the drug concentration in lesion position,enhancing the drug effects and reducing the toxicity.In general,drug-loaded nanoparticles release drugs by diffusion or erosion.There are many ways to stimulate the release of drugs from nanoparticles,including pH,enzyme,light,magnetism,and ultrasound responses.This article reviews the principle and recent advances of drug-loaded nanoparticles.

nano-carriers; drug delivery; biomedicinee

10.3969/J.ISSN.1000-5137.2017.06.002

2017-09-12

國家自然科學基金(21571130)

鄧 廣(1991-),男,碩士研究生,主要從事納米材料的生物應用方面的研究.E-mail:1000421287@smail.shnu.edu.cn

*通信作者: 周治國(1977-),男,博士,副研究員,上海市浦江學者,主要從事納米生物材料方面的研究.E-mail:zgzhou@shnu.edu.cn;楊仕平(1969-),男,博士,教授,主要從事多功能納米材料的合成及其生物應用方面的研究.E-mail:shipingy@shnu.edu.cn

鄧廣,王熙游,周治國,等.納米載體及其藥物釋放 [J].上海師范大學學報(自然科學版),2017,46(6):780-788.

formatDeng G,Wang X Y,Zhou Z G,et al.Nano-carriers and their drug release [J].Journal of Shanghai Normal University(Natural Sciences),2017,46(6):780-788.

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