納米稀土金屬有機框架材料的合成及其生物醫學應用研究進展

辛朋燕, 林焦敏, 楊仕平

(上海師范大學 生命與環境科學學院,上海 200234)

納米稀土金屬有機框架材料的合成及其生物醫學應用研究進展

辛朋燕, 林焦敏*, 楊仕平*

(上海師范大學 生命與環境科學學院,上海 200234)

近年來,納米稀土金屬有機框架(MOF)材料的合成及其在生物醫學,特別是在腫瘤診斷和治療方面的應用研究引起了科學家們廣泛的關注.一方面,納米稀土MOF具有獨特的光學和磁學性質,可用于生物成像(如熒光成像和磁共振成像等);另一方面,納米稀土MOF的組成和結構多樣,且具有高的比表面和大的孔容,是具有潛力的藥物控釋載體.這種集多種功能于一身的納米稀土MOF為開發新型的診療一體化試劑提供了一個新的平臺.介紹了近年來納米稀土MOF的合成及其在生物醫學方面的應用的研究進展.

納米稀土金屬有機框架; 熒光成像; 磁共振成像; 藥物遞送

0 引 言

稀土金屬有機框架是由稀土金屬離子/簇和有機配體通過配位鍵構筑起來的雜化多孔材料,是金屬有機框架(MOF,也稱配位聚合物)材料的一個重要分支[1].由于稀土金屬離子的種類多樣,并且擁有較高的配位數,人們通過引入不同的有機配體可以合成出多種多樣具有不同結構和功能的稀土MOF.作為一類新型的多孔材料,稀土MOF已經在氣體吸附[2]、存儲[3]、選擇性分離[4]、催化[5]和傳感[6]等方面展現出廣泛的應用前景.近年來,將稀土MOF制備成小尺寸的納米材料,并探索其在生物醫學方面的應用,如藥物遞送[7]和生物成像[8]等受到了科學家們廣泛的關注.

與傳統的小分子稀土化合物類似,許多納米稀土MOF具有獨特的光學和磁學性質,可作為生物成像劑用于熒光成像和磁共振成像等.在熒光成像方面,稀土納米MOF發光往往具有大的斯托克位移、窄的發射峰、長的發光壽命以及發射峰落在可見/近紅外光區等特點[1],能有效區分源自于生物體自身的背景熒光,是一類具有潛力的熒光成像劑[8];而在磁共振成像方面,由于Gd3+離子具有很高的順磁性(7個不成對的電子)和較長的電子弛豫時間,而MOF的多孔結構有利于水質子的擴散和交換,一些含Gd3+的納米稀土MOF表現出良好的磁共振造影效果[9].此外,鑒于在實際應用中單模式成像往往存在一些缺陷,稀土納米MOF可通過摻雜金屬離子的策略,在一種材料中實現多種模式成像,如熒光和磁共振相結合的雙模式成像[10].

除了作為生物成像劑,具有多孔結構的納米稀土MOF還可作為藥物控釋載體[7].相比許多其他的載體如脂質體、樹枝聚合物、膠束、介孔硅和無機納米粒子等,納米稀土MOF作為藥物載體具有以下一些獨特的優點[11]:1)納米稀土MOF的組成和結構多樣,易于根據不同藥物特性設計合適的載體;2)納米稀土MOF具有規整的孔結構、高的比表面和大的孔容,能有效捕獲藥物分子且達到高的載藥量;3)納米稀土MOF的孔表面可修飾,易于通過后修飾法引用功能基團如靶向分子等;4)納米稀土MOF本身金屬離子與有機配體間的配位鍵作用,確保了其是可生物降解的材料;5)結合其獨特的光學和磁性質,納米稀土MOF可實現成像介導的藥物定量、定向遞送和治療.

本文作者介紹了納米稀土MOF的合成及其在熒光成像、磁共振成像和藥物遞送方面的研究進展.

1 納米稀土MOF的合成方法

合成小粒徑、單分散的稀土MOF對于生物成像和治療是非常必要的,因為其有利于避免肺、肝和脾的截留,提高材料在體內的循環時間和在病灶部位的累積量,以及治療后的代謝動力學等.隨著納米合成技術的不斷進步,目前研究者們已經開發了多種方法包括溶劑/水熱法、超聲波法和反相微乳液法等用于合成納米稀土MOF.

1.1 溶劑/水熱法

溶劑/水熱法是在密封的容器中,以有機溶劑/水作為反應溶劑,在高溫高壓的條件下進行的反應.溶劑/水熱法是一種經典的合成納米晶的方法,其可通過反應條件控制合成材料的形貌和結構.例如,Xu等[12]通過調控反應溫度、溶劑和添加劑醋酸鈉的量,合成了多種不同形貌和尺寸的納米晶體Eu(BTC)(H2O)DMF(H3BTC為1,3,5-苯三羧酸,DMF 為N,N-二甲基甲酰胺)(圖1).他們研究發現溶劑對晶體的尺寸控制起著關鍵作用.在共溶劑H2O的存在下,改變DMF/H2O的物質的量比,可以很好地調節晶體的大小.其中,H2O不僅可以作為與金屬離子配位的反應物,而且還可以作為溶劑調節成核和晶體生長過程中金屬鹽的溶解度.類似地,Lian等[13]用Ln(NO3)3·6H2O(Ln 為 Eu,Tb,Sm,Dy,Nd,Yb)、H3BTC、乙酸鈉合成了Ln-MOF.在反應過程中,源于有機配體H3BTC和乙酸鈉的羧基與金屬離子的競爭配位,調節了核形成和晶體生長的速度.當乙酸鈉的量達到0.8 mmol時,他們得到寬約360 nm,長約725 nm的蠶豆形晶體.盡管溶劑熱法是一種方便有效的合成納米晶的方法,但是其需要的反應時間往往長達數天,并且許多的MOF在這種條件下難以生成納米尺寸的晶體.

圖1 溶解熱法合成的不同形貌和尺寸的納米晶體Eu(BTC)(H2O)DMF[12].(a) 配位結構圖(Eu:藍色;O:橙色;C:綠色;H:灰色);(b) 三維網絡結構圖;(c) Eu-MOF晶體的掃描電子顯微鏡(SEM)圖;(d) H2O/DMF體積比為2時合成的Eu-MOF晶體的SEM圖;(e) 用0.5 mmol乙酸鈉合成的Eu-MOF晶體的SEM圖;(f) 水為0.2 mL時,形成均勻的海膽狀球體

1.2 超聲波法

圖2 超聲波法合成的不同形貌的[Tb(BTC)(H2O)6]n[14]的結構圖(a);以及反應時間為30 min(b),60 min(c),90 min(d)時合成的Tb(BTC)(H2O)6]n的SEM圖

與溶劑熱法相比,超聲波法是一種簡單、快速和經濟的方法,已廣泛用于合成有機化合物和制備納米材料.Hu等[14]采用超聲輔助法,通過改變反應時間合成了不同形貌和尺寸的納米[Tb(BTC)(H2O)6]n.研究發現,當反應時間為5 min時,可獲得直徑為50～100 nm的納米顆粒;而當時間延長到30 min甚至90 min時,納米顆粒變成了直徑為30～50 nm的納米線(圖2).這些變化是由于在超聲波照射下快速產生了高的反應溫度和壓力,既而加速了稀土金屬離子和H3BTC之間的配位反應,限制了納米顆粒的生長.Xiao等[15]使用超聲-氣相擴散法在快速合成了具有三維結構的納米晶體[Tb(BTC)]n,產率高達65.7%.他們將Tb(NO3)3·6H2O、H3BTC、DMF、乙醇和H2O的混合物在燒杯中攪拌2～4 h,然后再將裝有三乙胺(TEA)和H2O的小瓶置于燒杯中,在60 ℃,常壓和50 kHz頻率的超聲波照射下,使TEA擴散到燒杯的反應溶液中,數分鐘便能高產量獲得[Tb(BTC)]n納米晶.而作為對比,他們在相同的條件下,使用微波輔助法,即沒有TEA蒸汽進行實驗,產物的產率非常低,只有0.6%～7.2%.這歸因于加入了去質子化劑TEA,縮短了反應時間.因而,相比于超聲輔助法,超聲-氣相擴散法能加速反應速度,提高反應產率.

1.3 反相微乳液法

圖3 (a) 反相微乳液法合成的不同形貌和尺寸的Eu2(FMA)2(OX)(H2O)4[17]的結構圖;以及(b) wCTAB =30時合成的拉長的微米片,(c) wCTAB=20時合成的拉長的六角形納米片,及(d) w CTAB=15時合成的六角形納米片的Eu2(FMA)2(OX)(H2O)4的SEM圖

反相微乳液法是近幾年發展起來的制備納米材料的一種有效的方法.利用反相微乳液法可以將材料的大小調整為納米尺度,還可以通過調節微乳液的即水與表面活性劑的物質的量比(w)來控制體系中顆粒的形貌[16].Xu等[17]通過反相微乳液法,在150 ℃下,用Eu(NO3)3、反丁烯二酸(FMA)、乙二酸(OX)和不同劑量的表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)合成納米Eu2(FMA)2(OX)(H2O)4.表面活性劑作為穩定劑和分散劑起著防止納米晶體聚集的作用.隨著表面活性劑的增加,顆粒從截去頂端的菱形雙錐體形態變為六方納米片.用Bravais-Friedel-Donnay-Harker(BFDH)方法模擬其晶體生長和形態控制,加入的表面活性劑CTAB顯著降低了顆粒的晶體生長速率,形成較小的微米和納米晶體.采用相同的策略,Lin等[9]將GdCl3和H2BDC(1,4-苯二甲酸)分別溶解在(CTAB)/異辛烷/1-己醇/水微乳液體系中,以高產率制備出Gd(BDC)1.5(H2O)2納米棒.如圖3所示,通過使w從5變化到10,納米棒的尺寸可以從長度約100～125 nm,直徑40 nm調節為長度約1～2 μm,直徑約100 nm.由于微乳液中的成核位點的數量減少,較高的w將生成較大的顆粒.研究還表明,反應物占據的膠束越多,成核位點產生越多,即隨著反應物物質的量濃度的增加,形成的顆粒越小.因此,表面活性劑穩定化的膠束微反應器的使用為人們提供了一種熱力學手段,不僅可以控制稀土MOF在成核和生長過程中的形態,還可以增加其穩定性并避免團聚.然而,該方法存在的問題是去除表面活性劑比較耗時,并且有時還需要復雜的程序來收集目標納米材料.

2 納米稀土MOF的生物應用

在過去幾十年中,納米稀土MOF在生物醫學方面的應用引起了越來越多的關注[18-19].結合納米稀土MOF獨特的光、磁性質和多孔結構,目前研究主要集中在熒光成像、磁共振成像、藥物負載和控制釋放等.

2.1 熒光成像

熒光成像是醫學影像技術的一個重要的分支,由于其具有較高的靈敏度和時間分辨率,使用快捷簡便和費用較低等優點而受到科學研究人員的歡迎.稀土金屬離子獨特發光特性使納米稀土MOF可有效檢測生物分子.Wang等[20]用Ln(NO3)3·6H2O (Ln=La,Nd,Eu,Tb,Er)和2,2′-硫代二乙酸(TDA)合成了系列MOF-Ln晶體.如圖4所示,使用鋰插層法,通過改變反應時間,將MOF-Ln晶體剝離成超薄的MOF-Ln納米片.通過范德華力,MOF-Ln納米片吸附了染料標記的單鏈DNA(ssDNA)探針,從染料分子到鑭系離子的電荷轉移導致染料四甲基羅丹明(TAMRA)和熒光素(FAM)的熒光強度的降低.目標DNA與MOF-Ln納米片上的染料標記的DNA雜交,將形成具有剛性雙鏈結構的DNA,引起吸附親和力降低,進一步使染料標記的雙鏈DNA(dsDNA)從MOF-Ln納米片上脫離,導致TAMRA-dsDNA的熒光恢復,這種現象表明MOF-Ln納米片對dsDNA的親和力弱于ssDNA.然而由于靜電相互作用,形成的FAM標記的dsDNA依然附著于MOF-Ln納米片的邊緣,導致FAM標記的dsDNA的熒光并未恢復.這些現象表明,在與目標DNA雜交后,TAMRA-ssDNA經歷了“上調”熒光響應,而FAM-ssDNA發生“下調”響應.基于此,他們設計了腺苷-5′-三磷酸(ATP)-巰基/MOF-Ln納米片復合物,用于ATP的細胞內雙色熒光成像.該ATP檢測的原理是在添加目標ATP后,基于TAMRA的熒光增加和FAM的熒光猝滅.他們將FAM標記的ATP-適體(FAM-P2)和TAMRA標記的ATP-適體(TAMRA-P2)與MOF-La納米片一起孵育以形成Dye-P2+MOF-La復合物.研究發現,ATP誘導TAMRA在TAMRA-P2+MOF-La上的熒光恢復,并進一步淬滅FAM-P2+MOF-La上FAM的熒光.最初,Dye-適體/MOF-Ln納米片呈現出綠色熒光.而與ATP相互作用后,適體轉化為內環結構,并從MOF-Ln納米片上脫離出來,導致熒光顏色變成紅橙色(TAMRA適體“上調”,FAM-適體“下調”).他們證明了MOF-Ln納米片可以用于細胞內DNA和小分子的雙色檢測.此外,在活細胞中,納米級稀土MOF也可用于生物成像.

圖4 MOF-Ln納米片用于細胞內ATP檢測的雙色熒光成像圖[20].(a) 配位結構圖;(b) MOF-La沿a軸的3D層狀結構圖;(c) 通過鋰插層法制備的MOF-La納米片的SEM圖;(d) 對于不同的生物分子,FAM-P2+MOF-La探針(綠色)和TAMRA-P2+MOF-La探針(紅色)的峰值熒光強度;(e) TAMRA-P2,與MOF-La納米片混合的 TAMRA-P2以及在ATP存在下,MOF-La納米片和TAMRA-P2混合的熒光光譜;(f) FAM-P2,與MOF-La納米片混合的 FAM-P2以及在ATP存在下,MOF-La納米片和FAM-P2混合的熒光光譜;(g) 染料標記的DNA在MOF-Ln納米片上的吸附示意圖;(h) 使用染料-P2+MOF-La在活細胞中進行細胞內腺苷探測的示意圖;(i) 活細胞中腺苷的監測示意圖

2.2 磁共振成像

磁共振成像(MRI)是在射頻波激發的強磁場中,通過檢測(水)質子自旋的弛豫信號,并利用磁梯度進行體內水質子空間分辨的最強大的診斷工具之一.由于其具有無創特性、亞毫米空間分辨率、高解剖學對比度和優異的軟組織分化能力而受到廣泛關注[21].然而,MRI所得到的圖像往往不足以區分正常組織和損傷,而造影劑可以補救該缺陷.造影劑可分為兩組,即陽性造影劑(或T1加權造影劑)和陰性造影劑(或T2加權造影劑).陽性造影劑可以縮短質子的縱向弛豫時間(T1),從而在T1加權MRI中產生更明亮的圖像;而陰性造影劑可以縮短質子的橫向弛豫時間(T2),在T2加權MRI中產生更暗的圖像[22-24].然而,常規的單模式T1和T2造影劑,診斷常常會受截斷、運動、混疊或化學位移引起的偽像的影響[25].T1-T2雙模成像可以最大限度地減少模糊的風險,提高圖像顯著性和診斷靈敏度[26-28].為此,Wang等[29]在H2O/DMF混合溶液中,用Gd(NO3)3·6H2O、Eu(NO3)3·6H2O、間苯二甲酸(H2IPA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和六亞甲基四胺(HMTA)合成了納米Eu,Gd-MOF,并進一步通過二氧化硅包裹改性,得到穩定性和水溶性良好,并且具有較高弛豫度r1和r2(分別為38 mmol·L-1·s-1和222 mmol·L-1·s-1)的Eu,Gd-NMOFs@SiO2造影劑.體外細胞實驗結果表明,即使在非常高的物質的量濃度(20 μmol·L-1Gd3+)下,Eu,Gd-NMOF@SiO2納米粒子沒有發現可檢測的細胞毒性,具有很好的生物相容性.小鼠瘤內和尾靜脈注射表面修飾了具有腫瘤靶向功能的多肽c(RGDyK)的Eu,Gd-NMOF@SiO2納米粒子時,在T1加權圖像上具有信號增強的效果,而在T2加權圖像上具有信號衰減的效果(圖5),這表明納米稀土MOF具有可作為新型的T1-T2雙模造影劑的潛力.

圖5 基于Eu,Gd-NMOF@SiO2納米粒子的T1-T2雙模式成像[29].(a) Eu,Gd-NMOF@SiO2的透射電子顯微鏡(TEM)圖;(b) Eu,Gd-NMOF@SiO2的弛豫度測量;(c) 已經或尚未與RGD-Eu,Gd-NMOF@SiO2孵育的細胞的T1加權MR成像;(d) 已經或尚未與RGD-Eu,Gd-NMOF@SiO2孵育的細胞的T2加權MR成像;(e) 靜脈注射Eu,Gd-NMOF@SiO2納米球前后獲得的肝臟的軸向T1加權像;(f) 靜脈注射Eu,Gd-NMOF@SiO2納米球前后獲得的肝臟的軸向T2加權像

2.3 熒光成像和磁共振成像

雖然成像引導的癌癥治療已被廣泛利用,但單一成像模式往往存在一定的局限性,如熒光成像具有靈敏度高,成本相對較低的優點,但組織穿透深度受限;磁共振成像具有高分辨率和良好的軟組織對比度,但靈敏度相對較低.聯合熒光成像和磁共振成像顯示出優異的軟組織對比度和高靈敏度,從而補償了兩種技術各自的一些缺點[30-31].因此,開發具有多模式成像功能的成像劑具有非常重要的意義.對于開發雙模式成像,一種直接的方法是同時將順磁復合物和有機熒光劑引入相同的納米MOF中.Lin等[9]報道了具有磁共振和熒光雙模式成像功能的納米稀土MOF作為成像劑.通過使用反相微乳液法合成了一系列具有不同形態和大小的納米棒[Gd(1,4-BDC)1.5(H2O)2].研究發現,當納米晶的長度約100 nm,直徑約40 nm時,Gd3+的縱向弛豫度r1為35.8 mmol·L-1·s-1,橫向弛豫度r2為55.6 mmol·L-1·s-1,比含有Gd3+的脂質體(這些脂質體已被證明是用于癌癥和心血管疾病有效的MR造影劑)的r1高一個數量級.而當顆粒的長度和直徑逐漸增加至約1 μm和100 nm時,Gd3+的縱向弛豫度r1降低為20.1 mmol ·L-1·s-1,而橫向弛豫度r2降低為45.7 mmol·L-1·s-1.這表明基于Gd的MOF的弛豫度主要來源于表面或附近的Gd3+.在摻雜Eu3+或Tb3+的納米棒[Gd0.95Eu0.05(BDC)1.5(H2O)2]和[Gd0.95Tb0.05(BDC)1.5(H2O)2]分別表現出Eu3+和Tb3+的特征紅色和綠色熒光(圖6),這表明該材料可作為多模態成像造影劑.基于此,他們還使用表面活性劑輔助法進一步合成另一種新的[Gd2(bhc)(H2O)6](H6bhc=苯六甲酸)納米粒子用于多模態成像[10].這種稀土納米粒子顯示出1.5 mmol·L-1·s-1的縱向弛豫度r1和122.6 mmol·L-1·s-1的橫向弛豫度r2,表明它們可以用作T2加權成像.在Eu3+和Tb3+摻雜的[Gd2(bhc)(H2O)6]中也觀察到Eu3+和Tb3+的特征發光,表明稀土納米MOF用于磁共振和光學多模式成像的可行性.

圖6 [Gd(1,4-BDC)1.5(H2O)2]納米棒的核磁共振和熒光成像[9].(a) Gd(1,4-BDC)1.5(H2O)2納米棒的SEM圖;(b) Gd(1,4-BDC)1.5(H2O)2納米棒的SEM圖;(c) 納米晶的長度和直徑約100 nm和40 nm時的R1和R2弛豫曲線;(d) 納米晶的長度和直徑約1 μm和100 nm時的R1和R2弛豫曲線;(e) 含有0.1%黃原膠的水懸浮液的T1加權MR圖像;(f) Gd(1,4-BDC)1.5(H2O)2的乙醇懸浮液的發光圖像

2.4 藥物遞送和治療

將藥物分子包封在納米載體中可以調節藥物釋放的速度,增加其生物膜的透過性,改變在體內的分布,提高其穩定性和生物利用度等,是近年來新型藥物的一個熱點研究課題.一些多孔稀土MOF的孔隙可以用于負載一些藥物或生物大分子等,是一種具有潛力的載體.Chen等[32]通過利用基于Tb的MOF的介孔性質,證明了血紅素蛋白細胞色素c(Cyt c)可以進入其內部孔道中.如圖7所示,雖然蛋白質的分子尺寸大于MOF孔道的尺寸,但機理研究表明Cyt c在經歷顯著的構象變化(會降低蛋白質的整體尺寸)后可以成功地進入到基于Tb的MOF內部.與Cyt c結合后,MOF的BET表面積從1 935 m2·g-1下降到348 m2·g-1,進一步證明Cyt c成功地進入到MOF的內腔中.電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)和原子吸收(AA)也證明了這一點.這表明稀土MOF有希望成為一種新型的宿主材料,用于生物大分子或藥物的負載.

圖7 基于Tb的介孔MOF的生物大分子負載[32].(a) Cyt c的分子結構示意圖;(b) 基于Tb的MOF截面四面體;(c) 在37 ℃,基于Tb的MOF在HEPES緩沖液中吸收Cyt c的曲線;(d) Tb-MOF(黑色)和Cyt c@Tb-MOF(紅色)的N2吸附等溫線

Rieter等[33]用納米稀土MOF將基于Pt的藥物遞送到癌細胞中.他們將基于Pt的藥物DSDP(二琥珀酸順鉑)和Tb3+離子合成了納米[Tb2(DSCP)3(H2O)12],并通過在其表面修飾二氧化硅涂覆改善其穩定性和生物相溶性(圖8).其中,二氧化硅殼厚度約為2 nm和7 nm的兩種納米顆粒的溶解半衰期分別為5.5 h和9 h左右,均比沒有二氧化硅殼的納米粒子的溶解半衰期(約1 h)長.體外細胞實驗結果表明納米粒子具有很好的控制藥物釋放的能力,并且有助于降低Pt藥物的毒副作用.利用這種方法,研究者們可以設計用于生物和醫學上有效遞送治療劑和成像劑的載體.

圖8 納米[Tb2(DSCP)3(H2O)12]用于遞送Pt藥物(a) 合成示意圖;(b) 納米粒子的TEM圖;(c) 納米粒子的DLS圖;(d) Pt藥物的釋放曲線;(e) 體外細胞毒性曲線[33]

利用納米稀土MOF獨特的性質,開發診斷和治療一體化的試劑受到了研究者們的廣泛關注.Rowe等[34]成功開展了使用基于Gd的MOF納米粒子制備用于藥物遞送和治療的另一個重要實例.他們選用具有磁共振成像功能的Gd納米MOF,通過在其表面修飾高分子后,進一步嫁接抗腫瘤藥物分子甲氨蝶呤(MTX)和靶向分子H-甘氨酸甘氨酸甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-NH2(GRGDS-NH2),開發了治療一體化的納米裝置.為了研究聚合物改性的基于Gd的MOF納米粒子選擇性靶向癌細胞的能力,將FITZ-HAS(一種表達αvβ3的犬內皮肉瘤細胞系)與聚合物改性的基于Gd的MOF納米顆粒一起孵育.熒光顯微鏡圖像顯示,用MTX/GRGDS-NH2修飾的聚合物改性的MOF納米顆粒顯示出顯著的活性,靶向FITZ-HAS細胞(圖9),而用MTX修飾的納米顆粒沒有可觀察到的熒光信號.細胞生長抑制研究表明,在相同濃度的MTX基礎上,含有MTX的聚合物改性的MOF納米顆粒表現出與單一MTX藥物相當的FITZ-HSA腫瘤細胞的生長的劑量依賴性抑制.聚合物改性的MOF納米顆粒還顯示出T1弛豫時間,其與常規臨床使用的Gd造影劑的數量級相同.這些結果驗證了利用納米稀土MOF實現將靶向、成像和治療能力并入單個納米級材料中,即診療一體化試劑的可行性.

圖9 基于Gd的MOF納米粒子作為診療一體化試劑[34].(a) 聚合物修飾的Gd-MOF納米顆粒作為納米藥物用于靶向成像和治療癌癥示意圖;(b) 共聚物修飾的Gd-MOF納米顆粒的TEM圖(平均膜厚約9 nm);(c) 多功能納米顆粒的細胞生長抑制研究;(d) 用MTX/GRGDS-NH2修飾的共聚物修飾的Gd-MOF納米顆粒孵育FITZ-HSA細胞1,4和24 h,和用碘化丙錠染色FITZ-HSA細胞24 h的熒光成像;(e) 用MTX修飾的共聚物修飾的Gd-MOF納米顆粒孵育FITZ-HSA細胞1,4和24 h,和用碘化丙錠染色FITZ-HSA細胞24 h的熒光成像;(f) 用游離GRGDS-NH2預處理的FITZ-HSA細胞,然后與MTX/GRGD修飾的共聚物修飾的Gd-MOF納米顆粒孵育24 h熒光成像;(g) 用碘化丙錠染色FITZ-HSA細胞24 h的熒光成像

3 結論與展望

綜上所述,近年來納米稀土MOF的研究發展迅速,其作為生物醫學成像、藥物遞送和靶向藥物治療的新型納米載體已經顯示出巨大的潛力.利用稀土MOF獨特的結構和性質,將靶向、藥物、分子成像和治療能力結合到單個MOF中有助于開發用于診斷和治療的納米治療藥物和裝置.盡管如此,納米稀土MOF仍然還有許多問題需要克服,如材料的穩定性、生物相溶性、藥代動力學和長期的毒性等,這方面的研究將有助于推動納米稀土MOF在實際臨床中的應用.

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Recentadvancesinsynthesesandbiomedicalapplicationsofnano-rareearthmetal-organicframeworkmaterials

XinPengyan,LinJiaomin*,YangShiping*

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

In recent years,the syntheses of nano-rare earth metal-organic framework (MOF) materials and their applications in biomedicine,especially in the diagnosis and treatment of cancer have attracted extensive attentions.On the one hand,nano-rare earth MOFs,which have unique optical and magnetic properties,are promising multimodal imaging contrast agents for biomedical imaging,such as fluorescence imaging and magnetic resonance imaging.On the other hand,nano-rare earth MOFs have various compositions and structures,and excellent intrinsic properties such as large specific surface area,high pore volume and tunable pore size,which enable them to perform as promising nanoplatforms for drug delivery.Therefore,nano-rare earth MOFs may provide a new platform for the development of diagnostic and therapeutic reagents.In this article,the recent advances in the syntheses of nano-rare earth MOFs and their applications in biomedicine are summarized.

nano-rare earth metal-organic frameworks; fluorescence imaging; magnetic resonance imaging; drug delivery

10.3969/J.ISSN.1000-5137.2017.06.004

2017-09-13

國家自然科學基金(21601124,21671135)

辛朋燕(1991-),女,碩士研究生,主要從事納米粒子在MR成像方面的研究.E-mail:1000421304@smail.shnu.edu.cn

*通信作者: 林焦敏(1985-),男,博士,講師,主要從事金屬有機框架材料的開發與應用方面的研究.E-mail:linjm@shnu.edu.cn;楊仕平(1968-),男,博士,教授,主要從事MRI造影劑的開發及其應用方面的研究.E-mail:shipingy@shnu.edu.cn

辛朋燕,林焦敏,楊仕平.納米稀土金屬有機框架材料的合成及其生物醫學應用研究進展 [J].上海師范大學學報(自然科學版),2017,46(6):795-806.

formatXin P Y,Lin J M,Yang S P.Recent advances in syntheses and biomedical applications of nano-rare earth metal-organic framework materials [J].Journal of Shanghai Normal University(Natural Sciences),2017,46(6):795-806.

O 614.24

A

1000-5137(2017)06-0795-12

包震宇)